參芪十一味顆粒治療抗結核藥物所白細胞減少癥的療效

郭存炳 李輝 鄭淑蘭

結核病患者康復的重點在于實施合理規(guī)范化的抗結核藥物治療，但抗結核藥物引起的不良反應較多，常見的有肝功能損傷(轉氨酶升高)、胃腸道反應、過敏反應、血液系統(tǒng)及神經系統(tǒng)不適等，患者常因嚴重的不良反應而中止治療。白細胞減少癥是臨床上較常見、較嚴重的不良反應之一[1]，可能導致乏力、頭暈、低熱、咽炎或黏膜潰瘍、食欲減退、四肢酸軟、失眠多夢、畏寒腰酸等，易患難治性的病毒性和細菌性感染。在抗結核藥物治療中，嚴重者需停服抗結核藥物，一項對1904例肺結核患者治療過程中白細胞減少癥發(fā)生情況的多中心調查顯示，初治和復治患者白細胞減少癥的發(fā)生率分別為10.4%和9.1%；隨訪8周后，白細胞減少癥的發(fā)生率為19.8%[2]。臨床中針對抗結核藥物引起的白細胞減少癥，通常運用 2-(α-苯基-α-乙氧碳基-甲基)噻唑烷-4-羧酸(商品名“利可君”，又稱“利血生”)、重組人粒細胞刺激因子、維生素B4、多抗甲素、鯊肝醇、碳酸鋰等藥物治療，但常因療效不穩(wěn)定、價格貴、不良反應多等原因，使得單一藥物往往不能達到滿意的治療效果，聯(lián)合治療又易使患者出現(xiàn)排斥心理。故近年來，積極尋求改善白細胞減少癥效果顯著、運用方便且不良反應少的藥物一直是臨床研究的重點。利可君是臨床常用的噻唑羧酸類提高白細胞(WBC)計數(shù)的藥物，對WBC計數(shù)具有較高的促進增生作用，在放療、化療引起的白細胞減少癥方面具有較肯定的效果[3]；參芪十一味顆粒適用于癌癥放、化療所致WBC計數(shù)減少引起的頭暈頭昏、倦怠乏力等癥，但其對于抗結核藥物引起的WBC計數(shù)減少的療效研究較少。筆者通過長期臨床治療發(fā)現(xiàn)，參芪十一味顆粒對抗結核藥物引起的白細胞減少癥有一定的改善作用，為進一步明確其臨床效果，筆者對經規(guī)范抗結核藥物治療后所致白細胞減少癥的158例初治肺結核患者，采用參芪十一味顆粒與利可君片進行治療，并進行了隨機對照研究，以期為臨床治療提供參考。

對象和方法

1.一般情況：根據(jù)納入及排除標準，收集2015年9月至2017年2月河南省許昌市結核病防治所收治的158例經規(guī)范抗結核藥物治療后引起白細胞減少癥的初治肺結核患者，按照隨機數(shù)字表法將患者分為單一參芪十一味顆粒治療白細胞減少癥組(簡稱“A組”，79例)和單一采用利可君片治療白細胞減少癥組(簡稱“B組”，79例)。A組中，男46例(58.23%)、女33例(41.77%)，年齡18～59歲、平均年齡(29.86±3.91)歲，抗結核藥物治療時間為3～120 d、平均(52.23±12.77) d，16例(20.25%)經過完整抗結核藥物治療轉陰而停止服用抗結核藥物，63例(79.75%)仍在進行規(guī)范抗結核藥物治療中；B組中，男44例(55.70%)、女35例(44.30%)，年齡20～63歲、平均年齡(32.72±4.25)歲，抗結核藥物治療時間為3～120 d、平均(51.90±10.41) d，19例(24.05%)經過完整抗結核藥物治療轉陰而停止服用抗結核藥物，60例(75.95%)仍在進行規(guī)范抗結核藥物治療中。兩組患者性別、年齡、服用抗結核藥物時間及治療中例數(shù)等基本資料的差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，見表1。本研究經河南省胸科醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過(編號：HNPCH20150621004)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較

注A組：單一采用參芪十一味顆粒治療白細胞減少癥組；B組：單一利采用利可君片治療白細胞減少癥組

2.納入與排除標準：(1)納入標準：①年齡18～65歲；②符合2013年中華醫(yī)學會結核病學分會《肺結核診斷和治療指南》[3]中初治肺結核的相關診斷標準：2次痰標本涂片鏡檢抗酸桿菌陽性或分離培養(yǎng)結核分枝桿菌陽性等檢查后，病原學確診為初治肺結核；③實施規(guī)范2H-R-Z-E/4H-R方案進行抗結核治療者(包含抗結核藥物治療結束后，部分患者仍存在白細胞減少，但因厭倦服藥、依從性較低、經濟承受能力低等原因拒絕服用提高WBC計數(shù)的藥物，經患者知情同意，納入治療；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)；④參照《實用內科學》[4]診斷標準中外周血WBC<4.0×109/L；⑤所有患者均簽署知情同意書。(2)排除標準：①服用氨芐青霉素、阿奇霉素、林可霉素、頭孢類藥物、阿司匹林、安定、格列齊特等可能引起WBC計數(shù)減少的藥物2周以上，不能明確WBC計數(shù)減少病因者；②1個月未使用利可君、維生素B4、多抗甲素、鯊肝醇、碳酸鋰等升高WBC的藥物，3個月未使用重組人粒細胞刺激因子者；③葉酸、維生素B12缺乏、血液病等其他原因導致的白細胞減少癥；④嚴重的心、腦、腎等重要臟器疾病及系統(tǒng)性疾病者。(3)剔除標準：①研究觀察期間服用氨芐青霉素、阿奇霉素、林可霉素、頭孢類藥物、阿司匹林、安定、格列齊特等可能減少WBC計數(shù)的藥物超過2周者；②發(fā)生嚴重并發(fā)癥中斷治療或選擇其他治療方案者。

3.研究方法：(1)隨機數(shù)字表法：首先使用計算機生成隨機數(shù)字表，根據(jù)隨機數(shù)字表填寫隨機分配卡，隨機分配卡包括隨機數(shù)字、組別，將隨機分配卡裝入外觀相同的牛皮紙信封中，嚴格統(tǒng)一密封，在信封上編寫數(shù)字序號，依次入組順序啟封。(2)藥物信息及服藥方法：參芪十一味顆粒(江西山高制藥有限公司，國藥準字Z10980002，批號201508204324)，規(guī)格及用法為2 g/袋，2 g/次，3次/d；利可君片(江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H32025443，批號20150702495)，規(guī)格及用法為20 mg/片，20 mg/次，3次/d。均為餐時或餐后口服，療程均為1個月。

4. 觀察指標及處理：(1)WBC、粒細胞和血小板計數(shù)：治療前后分別采集患者外周靜脈血檢測血常規(guī)，檢測儀器采用的是Sysmex XT-2000i全自動血液分析儀(日本Sysmex公司提供)。觀察過程中對于規(guī)范服用抗結核藥物的患者，可根據(jù)服用過程中患者血液系統(tǒng)受損的程度做出相應的措施，當WBC為(3.0～4.0)×109/L、粒細胞正常、血小板>50×109/I.時，可繼續(xù)原方案抗結核藥物治療，但應每周檢測1次血常規(guī)；當WBC<3.0×109/L、粒細胞<2.0×109/L、血小板<40×109/L時，則需立即停止抗結核藥物治療，并輔以細胞集落刺激因子等藥物促進粒細胞生長，且應3～7 d檢測1次血常規(guī)；對于病程中未見WBC及血小板明顯下降者，則應多次監(jiān)測血常規(guī)。(2)白細胞減少癥的主要癥狀：患者可出現(xiàn)乏力、頭暈、低熱、咽炎或黏膜潰瘍、食欲減退、四肢酸軟、失眠多夢、畏寒腰酸等不適。但部分患者可能沒有主訴癥狀，也可能并發(fā)多個癥狀，有些癥狀可能不典型或者患者不能確定，導致統(tǒng)計困難，故本研究只對最主要的癥狀(頭暈、低熱、乏力)進行觀察并記錄其發(fā)生和變化情況。(3)藥物不良反應：治療期間觀察相關藥物不良反應。

5.療效評價：療效評價分為3個標準，即治愈、有效、無效，其中“治愈”為治療完成后外周血WBC≥4.0×109/L，且無頭暈、低熱、乏力等白細胞減少癥的主要癥狀；“有效”為治療完成后，外周血WBC<4.0×109/L，且WBC上升值≥1.0×109/L(上升值=治療后WBC計數(shù)-治療前WBC計數(shù)，允許負值存在)，頭暈、低熱、乏力等癥狀稍有改善；“無效”為治療完成后外周血WBC<4.0×109/L，但WBC上升值<1.0×109/L，且頭暈、低熱、乏力等癥狀無變化?？傆行?(治愈患者例數(shù)+有效患者例數(shù))/總患者例數(shù)×100%。

6.統(tǒng)計學分析：運用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料運用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

結 果

1.治療有效情況：治療白細胞減少癥期間，A組和B組分別有6例和5例患者因服用可能造成WBC計數(shù)減少的藥物而被剔除；另外，A組1例服用抗結核藥物治療的患者因出現(xiàn)血小板減少(血小板最低為51×109/L)而停用抗結核藥物，9 d后血小板減少未恢復，患者自愿轉鄭州大學第一附屬醫(yī)院血液科治療；最終完成觀察者分別為72例(91.14%)和74例(93.67%)。治療1個月后，A組的治療總有效率(94.44%)高于B組(72.97%)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.021)，具體見表2。

2.主要癥狀改善情況：兩組患者治療后頭暈、低熱、乏力等主要癥狀比治療前均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；兩組患者三大主要癥狀改善情況組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，具體見表3。

3.外周血WBC計數(shù)的對比：治療后兩組患者外周血WBC計數(shù)較治療前均明顯上升，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；且治療后A組外周血WBC計數(shù)與B組比較上升更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)，具體見表4。

4.藥物不良反應的發(fā)生情況：A組和B組患者分別有12例和10例未出現(xiàn)明顯不適；分別有55例和56例患者出現(xiàn)食欲不振、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應；分別有11例和17例患者出現(xiàn)轉氨酶升高；分別有3例和2例患者出現(xiàn)失眠等神經系統(tǒng)不良反應；分別有1例和0例患者產生皮膚瘙癢。上述不良反應均為抗結核藥物治療過程中常見不良反應，對癥處理后均好轉。兩組患者均未出現(xiàn)與參芪十一味顆粒和利可君片相關的消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等嚴重不良反應。A組患者藥物不良反應發(fā)生率(83.33%)與B組患者(86.49%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.382)，見表5。本研究在治療白細胞減少癥患者的過程中，并未出現(xiàn)明顯的因服用參芪十一味顆粒而干擾抗結核藥物治療效果的臨床案例。

討 論

目前，規(guī)范使用抗結核藥物可有效緩解結核病患者的癥狀，但會發(fā)生較多的藥物不良反應[1]，而白細胞減少癥為常見的不良反應之一。臨床上白細胞減少癥患者會出現(xiàn)疲乏、頭暈、食欲減退、失眠多夢、低熱、畏寒等癥狀。其主要機制是藥物作用于機體后先產生半抗原，再與機體內中性粒細胞上的蛋白結合形成全抗原，全抗原和機體相互作用后產生抗體；當再次給藥時，抗原與抗體結合，使機體內較多的粒細胞因凝聚而遭到破壞，導致機體內的WBC計數(shù)減少。臨床上因患者自身特點的差異，WBC計數(shù)減少的程度也有所區(qū)別，輕癥患者臨床癥狀不明顯或未見明顯不適；中癥至重癥患者會因大量WBC計數(shù)減少而繼發(fā)感染，可表現(xiàn)為頭暈、乏力、食欲減退等癥狀。因服用抗結核藥物何時會發(fā)生WBC計數(shù)減少并無規(guī)律可尋[5]，常能影響抗結核藥物的治療進程，因此研究一種治療抗結核藥物引起WBC計數(shù)減少的藥物顯得尤為重要。

表2 兩組患者的治療效果比較

注A組：單一采用參芪十一味顆粒治療白細胞減少癥組；B組：單一采用利可君片治療白細胞減少癥組；表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“率(%)或構成比(%)”；總有效率=(治愈患者例數(shù)+有效患者例數(shù))/總例數(shù)×100%

表3 兩組患者主要癥狀治療前后的改善情況

注A組：單一采用參芪十一味顆粒治療白細胞減少癥組；B組：單一采用利可君片治療白細胞減少癥組；表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“發(fā)生率(%)”；“-”表示無意義

表4 兩組患者治療前后外周血WBC計數(shù)的比較

注A組：單一采用參芪十一味顆粒治療白細胞減少癥組；B組：單一采用利可君片治療白細胞減少癥組

表5 兩組患者在治療過程中產生不良反應的情況分析

注A組：單一采用參芪十一味顆粒治療白細胞減少癥組；B組：單一采用利可君片治療白細胞減少癥組；括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

中醫(yī)學認為，抗結核藥物治療后患者出現(xiàn)不良反應的病因為邪毒侵襲肝脾腎臟腑，致使臟腑功能受損，損耗機體的氣、血、津液，從而使人體的陰陽氣血失衡所致。參芪十一味顆粒是由11味草藥組成，有補氣養(yǎng)血、調和陰陽的功能，其主要由人參、黃芪、熟地黃、當歸、枸杞子等藥物組成。人參具有補氣之功，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，其藥效成分能促進造血干細胞或祖細胞的增殖及分化，還可誘導造血因子的表達，有升WBC的功能[6]；黃芪具有扶正固本的作用，可促進血細胞的生成、發(fā)育及成熟，還可增強機體T淋巴細胞和B淋巴細胞的免疫功能，且其通過增加細胞內環(huán)磷酸腺苷的含量，進一步加快骨髓細胞的裂解和分化成熟，以達到增加WBC數(shù)量的目的[7]；熟地黃具有對抗外周WBC計數(shù)減少的作用，實驗研究發(fā)現(xiàn)，熟地黃能增加血清中粒-巨噬細胞集落刺激因子含量，刺激造血干細胞的增殖及分化，顯著增加WBC、血紅蛋白、紅細胞和血小板的含量[8]；當歸具有刺激骨髓及脾臟造血功能，可增加有核細胞的數(shù)目[9]；實驗研究提示，枸杞子中的成分枸杞多糖能增加小鼠機體內的骨髓造血干細胞(CFU-S)和骨髓粒單系造血祖細胞(CFU-GM)的含量，且促使CFU-GM的成熟，并分化為粒系細胞，進而提升外周粒細胞含量[10]。抗結核藥物在一定程度上會使機體免疫力降低，而中醫(yī)認為機體免疫力與腎的關系密切，因腎有主骨生髓功能，故補腎對提高機體免疫力具有重要作用[11]。本方中菟絲子是臨床中常見的補益之品，對補益肝腎有較好的效果；細辛和鹿角膠能溫腎陽；澤瀉、決明子可瀉肝腎，以達到補而不膩的治療效果；天麻可調節(jié)機體的免疫力[12]。基于參芪十一味顆粒的臨床效果，臨床常運用此藥治療各種疾病。文獻報道，參芪十一味顆?？芍委熓彻馨┖吐匝“鍦p少性紫癜[13-14]。魏凱軍[15]報道，將參芪十一味顆粒與干擾素軟膏同用，對扁平疣有著較高的治愈率。

結核病患者受抗結核藥物相關不良反應的影響, 使機體免疫功能受到雙重損傷，導致WBC計數(shù)減少，其過程涉及人體免疫及造血微環(huán)境的多個階段[16]。利可君片為半胱氨酸衍生物，服用后在十二指腸中處于堿性條件下與蛋白結合被腸吸收，增強骨髓造血系統(tǒng)的功能[17]。而結核病患者機體受抗結核藥物影響導致WBC計數(shù)減少多為外周性，利可君片作用靶點較為單一，導致其對部分WBC計數(shù)減少的結核病患者療效不穩(wěn)定、不良反應多[17]；而參芪十一味顆粒多味藥物協(xié)同調節(jié)機體免疫力，促進骨髓造血，升高白細胞效果較佳。本研究分別運用參芪十一味顆粒和利可君片治療初治肺結核患者進行規(guī)范抗結核藥物治療后引起的白細胞減少癥，觀察其治療效果、臨床主要癥狀的改善和WBC計數(shù)上升的情況，結果顯示，采用參芪十一味顆粒治療且完成觀察的72例患者總有效率達94.44%(68/72)，高于利可君片治療組(P<0.05)。兩組患者治療后主要癥狀(頭暈、低熱、乏力等)改善、外周血WBC計數(shù)均明顯高于治療前(P值均<0.05)，提示兩種治療藥物均臨床有效；但兩組患者治療后三大主要癥狀組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，僅外周血WBC計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示參芪十一味顆粒與利可君片在改善主要癥狀方面效果相當，但在提升外周血WBC計數(shù)方面參芪十一味顆粒優(yōu)于利可君片。故筆者認為，如果延長服藥時間可能對于服用參芪十一味顆?；颊叩陌Y狀改善率會更加明顯。兩組患者中，對于停止服用抗結核藥物治療的患者，單一服用參芪十一味顆粒或利可君片均未出現(xiàn)明顯不適，但對于還在服用抗結核藥物的患者則出現(xiàn)了食欲不振、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應、轉氨酶升高、失眠等神經系統(tǒng)不良反應，經對癥處理后均好轉，且這些不良反應均為抗結核藥物治療過程中常見不良反應。A組患者藥物不良反應發(fā)生率(83.33%，60/72)較B組患者(86.49%，64/74)差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組患者均未出現(xiàn)與參芪十一味顆粒和利可君片相關的消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等嚴重不良反應，提示參芪十一味顆粒有著較高的安全性。但因為本研究觀察樣本量較小，可能增加樣本量后會提高兩組患者不良反應發(fā)生情況的對比度，更好地體現(xiàn)出不良反應的發(fā)生差異情況。

近年來關于參芪十一味顆粒能夠治療抗結核藥物所導致的白細胞減少癥的研究較少，筆者將在后續(xù)研究中收集更多的臨床數(shù)據(jù)進一步證實，并通過藥理及細胞、分子層面進行深入研究來提供足夠的臨床、基礎研究證據(jù)。因為本實驗設計時僅對治療1個月后WBC改善情況進行設計，未進行長期隨訪，所以并未對參芪十一味顆粒是否能影響或者提高抗結核藥物治療的療效做出評價，將在今后的觀察中進行更深入的研究。

綜上所述，參芪十一味顆粒治療抗結核藥物引起白細胞減少癥的臨床效果顯著，能夠升高外周血WBC計數(shù)，改善患者主要癥狀，同時因其服藥方便、組方合理、價格合適等特點，值得臨床廣泛推廣。

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