退黑素生理功能研究進(jìn)展

隋勇+施建斌+蔡沙

摘要：退黑素（Melatonin）是由松果體分泌的一種吲哚類(lèi)激素。研究表明，退黑素具有改善睡眠、抗氧化、抗衰老、改善神經(jīng)退行性疾病、鎮(zhèn)痛、維持口腔健康等多種生理功能。對(duì)退黑素的生理功能研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：退黑素（Melatonin）；生理功能；睡眠；抗氧化

中圖分類(lèi)號(hào)：Q576 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2018）02-0009-05

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.02.002

Abstract： Melatonin is a kind of indole hormone secreted by the pineal gland. Studies showed that melatonin exhibits many biological functions， such as improving sleep efficiency， anti-oxidation， anti-aging， ameliorating neurodegenerative diseases， easing pain， maintaining oral health， and the research advances on the functions were summarized.

Key words： melatonin； biological functions； sleep； anti-oxidation

退黑素（Melatonin）學(xué)名為N-乙酰-5-甲氧基色胺，主要是由脊椎動(dòng)物松果體分泌的一種吲哚類(lèi)激素[1]。松果體是人類(lèi)與外界環(huán)境和諧相處的靈敏調(diào)節(jié)器，它通過(guò)分泌退黑素來(lái)控制機(jī)體的生物時(shí)鐘。光線會(huì)抑制退黑素的產(chǎn)生，松果體分泌退黑素也受日夜交替的支配，白天下降，夜間則升高，且夜間的分泌量為白天的10倍[2]。除了哺乳動(dòng)物的松果體，在燕麥、甜玉米、大麥、白羽扁豆、櫻桃、葡萄、香蕉等植物食品中也發(fā)現(xiàn)含有退黑素[3-6]，且一些藥用植物中的退黑素含量也很高，如貫葉連翹、鉤藤、小白菊、地丁、黃芩、桑葉、黃柏、桑白皮等[7]。研究表明，退黑素具有調(diào)節(jié)睡眠、抗氧化、改善神經(jīng)退行性疾病、鎮(zhèn)痛、維持口腔健康、抗腫瘤等生理功能，本文主要對(duì)退黑素生理功能研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 退黑素的生理功能

1.1 退黑素與睡眠

人體內(nèi)退黑素分泌呈晝低夜高周期性變化，主要是由環(huán)境光線的明暗所調(diào)節(jié)。動(dòng)物試驗(yàn)證明，如果切斷視神經(jīng)或持續(xù)光照，均會(huì)影響退黑素分泌的周期變化，使體內(nèi)生物鐘失靈[8]。正因?yàn)橥撕谒厥钦{(diào)節(jié)人體生物鐘的活性物質(zhì)，所以調(diào)節(jié)睡眠是退黑素最基本的功能[9]。退黑素的分泌量還與年齡有關(guān)，中老年人體內(nèi)分泌的退黑素普遍下降，導(dǎo)致其存在睡眠障礙，表現(xiàn)為睡眠時(shí)間短、睡眠質(zhì)量差和清晨極早醒或半夜醒來(lái)很難再入睡等現(xiàn)象，導(dǎo)致睡眠節(jié)律和多個(gè)系統(tǒng)功能紊亂[10]。何荊貴等[11]將41例原發(fā)性失眠患者分成兩組在睡前1 h分別服用6 mg退黑素和安慰劑6個(gè)月，退黑素組患者的睡眠時(shí)間和睡眠效率均顯著優(yōu)于安慰劑組，結(jié)果表明，口服外源性退黑素具有改善老年原發(fā)性失眠患者睡眠的作用。Schaefer等[12]給睡眠行為障礙患者每天服用2 mg緩釋型退黑素，能夠顯著改善睡眠行為障礙患者的睡眠質(zhì)量。Rondannelli等[13]和Lemoine等[14]的研究也都證實(shí)了攝入外源退黑素能夠顯著改善失眠患者的睡眠質(zhì)量，且無(wú)不良反應(yīng)。

通過(guò)服用退黑素改善與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病患者的睡眠質(zhì)量，從而延緩疾病的發(fā)生越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。研究表明，睡眠覺(jué)醒周期失衡也被認(rèn)為是阿爾茨海默癥的致病原因和發(fā)病標(biāo)志，老年癡呆患者比同齡人存在更嚴(yán)重的睡眠覺(jué)醒周期失衡，表現(xiàn)為夜間的頻繁躁動(dòng)和白天的嗜睡[15，16]。帕金森氏癥也是一種典型的神經(jīng)退行性疾病，此病患者也經(jīng)常伴有睡眠覺(jué)醒障礙[17]。退黑素具有很好的調(diào)節(jié)睡眠和保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的功效，通過(guò)調(diào)節(jié)睡眠來(lái)改善阿爾茨海默癥和帕金森氏癥患者的睡眠覺(jué)醒周期，延緩疾病的惡化可能成為治療這類(lèi)疾病的有效途徑[18，19]。自閉癥譜系病是一種嚴(yán)重的精神致殘疾病，此類(lèi)患者也會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)睡眠障礙。研究表明退黑素的存在可以有效緩解自閉癥譜系病患者的睡眠障礙，而且?guī)缀鯖](méi)有副作用[20-22]。

1.2 退黑素的抗氧化和抗衰老活性

自由基學(xué)說(shuō)是現(xiàn)在被普遍接受的一種衰老機(jī)制學(xué)說(shuō)。由電子傳遞鏈產(chǎn)生的最基本和最大量的活性氧自由基是超氧陰離子，它可以通過(guò)一些途徑生成破壞性很強(qiáng)的羥基自由基和過(guò)氧亞硝基陰離子自由基[23]。研究證實(shí)，各種活性氧自由基可以引起或加劇腫瘤、艾滋病、哮喘、心臟病、高血壓、白內(nèi)障、黃斑變性、潰瘍病、老年癡呆、帕金森病、類(lèi)風(fēng)濕病等疾病[24]。

自然界中存在許多天然活性物質(zhì)具有清除自由基的活性，而退黑素是目前已知抗氧化活性很強(qiáng)的物質(zhì)。研究表明，退黑素能夠清除羥基自由基、羰基自由基等活性氧自由基及一些活性氮自由基，還能通過(guò)激發(fā)抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶等）的生物合成和谷胱甘肽水平的增加來(lái)提高細(xì)胞的抗氧化能力[25]。此外，退黑素能夠維持細(xì)胞線粒體動(dòng)態(tài)平衡，減少自由基的產(chǎn)生，保護(hù)線粒體ATP的合成[26]。Lopez-Burillo等[27]研究了不同抗氧化劑對(duì)CrCl3和H2O2誘導(dǎo)DNA氧化損傷的保護(hù)作用，與黃尿酸、白藜蘆醇、EGCG、維生素C、硫辛酸相比，退黑素具有最低的IC50值，顯示其具有最強(qiáng)的清除自由基的能力。Khaldy等[28]比較了退黑素、去甲腎上腺素、維生素E和維生素C在抑制多巴胺氧化過(guò)程中對(duì)羥基自由基的消除效果，結(jié)果表明退黑素具有最強(qiáng)的抑制多巴胺自氧化效果。Mehrzadi等[29]研究了退黑素對(duì)過(guò)氧化氫凋亡模型骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示退黑素降低了活性氧自由基的產(chǎn)生，同時(shí)增加了超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶活性和谷胱甘肽含量，細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子分泌明顯減少，細(xì)胞的存活力顯著增加。endprint

免疫衰老表現(xiàn)為免疫功能隨年齡的增長(zhǎng)而下降，主要是由NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等功能的退化導(dǎo)致。免疫衰老使得各器官更容易發(fā)生感染，引發(fā)免疫系統(tǒng)疾病甚至癌癥。研究表明，抗氧化系統(tǒng)失衡和自由基積累導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是誘導(dǎo)免疫衰老的根本原因，退黑素作為一種強(qiáng)抗氧化劑能清除體內(nèi)的活性氧自由基，降低氧化應(yīng)激，從而延緩免疫衰老[30]。卵巢衰老表現(xiàn)為卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量逐漸下降，給予雌性ICR小鼠含退黑素的水（100 g/mL）33周可顯著延緩卵母細(xì)胞衰老，其機(jī)制包含抗氧化作用，維持端粒和核糖體功能以及減少自噬等[31]。

1.3 退黑素改善神經(jīng)退行性疾病

老年人群體內(nèi)退黑素的降低被認(rèn)為是導(dǎo)致與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的主要原因，這些疾病包括阿爾茨海默癥、帕金森氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病、中風(fēng)和腦外傷等[32，33]。攝入外源退黑素除了通過(guò)改善神經(jīng)退行疾病患者的睡眠質(zhì)量來(lái)抑制疾病惡化，還能夠通過(guò)清除自由基、抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡等途徑延緩疾病的發(fā)生。

阿爾茨海默癥又稱(chēng)為老年癡呆，是大腦皮質(zhì)的一種神經(jīng)退行性疾病，臨床以大腦皮質(zhì)獲得性高級(jí)功能受損以及癡呆為主要特征，主要包括學(xué)習(xí)能力、記憶能力、判斷能力、感知能力等方面的嚴(yán)重?fù)p傷以及性格改變和情感反應(yīng)障礙[34]。研究表明，自由基損傷、Aβ淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白磷酸化、睡眠覺(jué)醒周期失衡、突觸功能障礙、炎癥和免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)代謝障礙、金屬離子失衡、鈣平衡失調(diào)、內(nèi)分泌失調(diào)等因素都可能會(huì)引發(fā)老年癡呆[35]。細(xì)胞線粒體失衡導(dǎo)致病理性氧化物的形成被認(rèn)為與老年癡呆的發(fā)生密切相關(guān)，因此服用合適的抗氧化劑可能是預(yù)防和治療老年癡呆的有效途徑[36]。研究表明，退黑素作為一種重要的內(nèi)源性抗氧化激素，能夠通過(guò)血腦屏障，提高腦組織抗氧化系統(tǒng)活性，清除自由基，抑制Aβ淀粉樣蛋白的形成，通過(guò)對(duì)異丙腎上腺素導(dǎo)致的大鼠海馬tau蛋白過(guò)度磷酸化和空間記憶損傷發(fā)揮保護(hù)作用，改善學(xué)習(xí)記憶[37]。通過(guò)給大鼠持續(xù)的光照使其血液中的退黑素水平處于抑制狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致大鼠產(chǎn)生一系列類(lèi)似老年癡呆的表現(xiàn)和神經(jīng)化學(xué)變化，且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)增加也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)突觸發(fā)生氧化損傷和細(xì)胞器病變，所有這些自由基導(dǎo)致的氧化損傷都能通過(guò)給予適量的退黑素得到緩解[38]。此外，退黑素還能通過(guò)清除由Aβ淀粉樣蛋白釋放的自由基來(lái)降低培養(yǎng)的神經(jīng)母瘤細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化水平[39]。

帕金森氏癥的發(fā)生也與腦組織自由基的大量產(chǎn)生和氧化應(yīng)激密切相關(guān)，且病情會(huì)隨著大腦的老化而越來(lái)越嚴(yán)重。此外，帕金森氏癥患者腦組織谷胱甘肽水平下降，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和鐵離子含量增加，且增加鐵離子可以促進(jìn)Fenton反應(yīng)，增加羥基自由基的形成而加劇自由基損傷[40]，退黑素能夠有效地清除羥基自由基，延緩帕金森氏癥的惡化。研究表明，細(xì)胞骨架的異常組成也是神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制，退黑素能夠有效地促進(jìn)細(xì)胞骨架重排，因而對(duì)包括帕金森氏癥在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病具有潛在的治療價(jià)值[41，42]。

肌萎縮側(cè)索硬化癥也是一種典型的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為脊髓和前角大腦皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的逐漸退化，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能障礙和過(guò)早死亡導(dǎo)致痙攣、反射亢進(jìn)、肌肉萎縮和麻痹[43]。Weishaupt等[44]研究了退黑素對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥遺傳小鼠和31例肌萎縮側(cè)索硬化癥病人神經(jīng)損傷的改善作用，口服退黑素的小鼠能夠?qū)⑿∈蟮募膊∵M(jìn)展延遲25%，并能顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間，肌萎縮側(cè)索硬化癥患者每天口服5 mg/kg退黑素2～24個(gè)月，能夠顯著修復(fù)神經(jīng)損傷，改善睡眠質(zhì)量。Zhang等[45]的研究也得到了類(lèi)似的結(jié)論，退黑素通過(guò)抑制線粒體中細(xì)胞色素c的釋放阻止神經(jīng)元細(xì)胞死亡，顯著延遲了肌萎縮側(cè)索硬化癥小鼠的發(fā)病進(jìn)程。

1.4 退黑素的鎮(zhèn)痛功效

研究表明，退黑素還具有鎮(zhèn)痛的功效，動(dòng)物試驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)都驗(yàn)證了這一結(jié)論。退黑素對(duì)于一些慢性病引起的疼痛，如炎性腸疾病、偏頭疼等，都具有潛在的緩解作用[46]。采用大鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物，給它們電擊刺激或者熱刺激，記錄它們的耐受時(shí)間，結(jié)果表明腹腔注射退黑素的大鼠耐受時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且存在量效關(guān)系[47]。在一項(xiàng)以40位患炎性腸疾病的病人為研究對(duì)象的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)口服3 mg退黑素2周，患者腹部和結(jié)腸的疼痛感明顯減弱[48]。Stefani等[49]研究了61例健康受試者口服退黑素對(duì)壓力和熱痛閾值和耐受性的影響，結(jié)果表明血漿退黑素濃度與疼痛閾值和耐受程度存在顯著相關(guān)性。此外，退黑素對(duì)外科手術(shù)患者也具有顯著的鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用，以及在人類(lèi)炎性疼痛模型和燒傷模型中的止痛和抗痛覺(jué)過(guò)敏作用，但外源攝入最佳劑量、給藥時(shí)間和給藥途徑還有待進(jìn)一步研究[50]。

1.5 退黑素與口腔健康

人的唾液腺及分泌的唾液中也含有退黑素。研究表明，唾液中的退黑素具有抑制口腔疾病的功效，如牙周炎、皰疹、口腔癌等，而且退黑素保護(hù)口腔組織免受損傷與其受體密切相關(guān)[51]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，退黑素能夠顯著降低牙齒修復(fù)材料中丙烯酸酯單體的細(xì)胞毒性和基因毒性，而對(duì)牙齒修復(fù)材料的粘合強(qiáng)度沒(méi)有影響[52]。李吉國(guó)[53]研究了退黑素對(duì)牙髓炎模型大鼠的干預(yù)作用，結(jié)果表明退黑素通過(guò)下調(diào)細(xì)胞中TLR4、NF-κB信號(hào)通路的表達(dá)，降低炎性因子水平，抑制人牙髓成纖維細(xì)胞炎癥過(guò)程。

1.6 退黑素的其他生理功能

基于退黑素的抗氧化活性以及清除自由基、抑制DNA損傷的生理功能，對(duì)退黑素抗腫瘤、保護(hù)心血管、保護(hù)視力、抑制糖尿病的研究也多見(jiàn)報(bào)端。退黑素通過(guò)清除自由基，可有效防止氧化性DNA損傷導(dǎo)致癌癥發(fā)生，還可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，起到抗腫瘤的效果[54-56]。退黑素還可以通過(guò)減少脂質(zhì)過(guò)氧化，減緩動(dòng)脈粥樣硬化形成，保護(hù)心血管[57，58]。醫(yī)學(xué)上認(rèn)為黃斑退化可能是因自由基損傷所致，退黑素是強(qiáng)有力的抗氧化劑，通過(guò)清除自由基和提高鋅活力，防止黃斑退化和視網(wǎng)膜剝離，同時(shí)通過(guò)改善睡眠也可達(dá)到護(hù)眼的作用[59]。在由Ⅱ型糖尿病導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)退黑素能夠抑制視網(wǎng)膜過(guò)氧化氫酶的活性下降，保護(hù)視網(wǎng)膜[60]。短期服用緩釋退黑素能夠改善Ⅱ型糖尿病患者的睡眠質(zhì)量，而不影響糖類(lèi)和脂肪的代謝，長(zhǎng)期服用緩釋退黑素對(duì)糖化血紅蛋白存在有益作用，提示退黑素能夠改善血糖控制[61]。endprint

2 小結(jié)與展望

退黑素是由脊椎動(dòng)物松果體分泌的一種吲哚類(lèi)內(nèi)源性激素，自20世紀(jì)50年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直是科學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)。早期研究證實(shí)了退黑素具有改善睡眠、延緩衰老等生理功能，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)退黑素及其代謝產(chǎn)物能夠清除體內(nèi)的活性氧自由基，具有很強(qiáng)的抗氧化活性?；诟纳扑吆涂寡趸钚?，退黑素對(duì)神經(jīng)退行性疾病、慢性代謝疾病、癌癥等的改善和治療效果得到了廣泛驗(yàn)證。

盡管研究表明退黑素具有多種生理功能，但國(guó)內(nèi)外僅將其作為改善睡眠的功效成分用于功能食品中。對(duì)于退黑素多種生理活性的研究還停留在體外試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)和少量樣本的臨床試驗(yàn)，限制了其在臨床上的適用范圍。對(duì)退黑素與疾病、膜受體之間的關(guān)系以及退黑素多通路發(fā)揮作用機(jī)制尚不清楚，還需進(jìn)一步研究。此外，退黑素與其他功效成分協(xié)同發(fā)揮作用的效果和途徑也值得關(guān)注。隨著人們對(duì)退黑素生理功能的研究不斷深入，未來(lái)將進(jìn)一步提升退黑素在臨床和功能食品中的應(yīng)用價(jià)值。

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