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    可溶性ST2和半乳糖凝集素-3水平與室間隔心肌切除術(shù)后肥厚型梗阻性心肌病患者預(yù)后的相關(guān)性分析

    2018-03-06 01:46:01魯潔黃曉紅伍熙崔顥王婧金肖明虎郭穎宋昌鵬鄭欣馨房曉楠王水云
    中國循環(huán)雜志 2018年2期
    關(guān)鍵詞:位數(shù)左心室心衰

    魯潔,黃曉紅,伍熙,崔顥,王婧金,肖明虎,郭穎,宋昌鵬,鄭欣馨,房曉楠,王水云

    ST2是白細胞介素1受體家族成員糖蛋白,包括兩種形式,一種為跨膜受體,另一種為可溶的分泌型受體[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn),慢性收縮性心力衰竭(心衰)患者中可溶性ST2(sST2)水平升高是一種能加強危險分層的新型生物標志物[2]。2012年,Broch等[3]發(fā)現(xiàn),在老年缺血性心衰患者中,基礎(chǔ)血漿sST2水平與心衰加重導(dǎo)致的死亡和住院事件以及所有心血管住院事件相關(guān)。 一項納入447例急性失代償性心衰患者的多中心研究顯示,不論左心室射血分數(shù)高低,sST2都是一年死亡率的獨立預(yù)測因子[4]。

    半乳糖凝集素-3(Gal-3)是一種由激活的巨噬細胞分泌、與β半乳糖結(jié)合的凝集素。Gal-3參與心衰的多個病理生理學(xué)過程,包括心肌纖維化、炎癥以及心肌重構(gòu)[5,6]。De Boer等[7]發(fā)現(xiàn),血漿Gal-3水平是心衰患者全因死亡和心衰再住院復(fù)合終點事件的獨立預(yù)測因素。根據(jù)Aldo-DHF研究結(jié)果, 射血分數(shù)保留心衰患者血漿Gal-3水平與不良預(yù)后相關(guān),且獨立于治療措施和血N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平[8]。

    在肥厚型心肌?。℉CM)患者中,心肌間質(zhì)纖維化和左心室舒張功能受損普遍存在[9]。目前已有一些關(guān)于HCM生物標志物方面的研究,比如探討微小RNA(miR)-29a 和NT-proBNP與HCM患者左心室肥厚程度、纖維化情況或臨床預(yù)后的研究[10,11]。然而,血漿sST2和Gal-3水平與心肌切除術(shù)后肥厚型梗阻性心肌?。℉OCM)患者臨床預(yù)后的關(guān)系目前尚不明確。本研究旨在探討HOCM患者血漿sST2和Gal-3水平的變化,并評估血漿sST2和Gal-3水平與室間隔心肌切除術(shù)后HOCM患者臨床預(yù)后的關(guān)系。

    1 資料與方法

    研究對象:納入2011-03至2016-02期間在我院行改良Morrow手術(shù)的HOCM患者200例。HCM定義:顯著的左心室室壁節(jié)段性肥厚,左心室舒張末期最大室壁厚度≥15 mm,排除其他可引起心室肥厚的系統(tǒng)性或局部疾病[12]。手術(shù)指征:藥物治療效果不佳,靜息狀態(tài)下或活動后左心室流出道/左心室中部壓力階差≥50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[13]。排除標準:(1)既往心外科手術(shù)史;(2)既往行酒精化學(xué)消融術(shù);(3)手術(shù)死亡;(4)嚴重肝、腎功能不全?;颊叩目偰懝檀迹═C)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、NT-proBNP和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平均在我院中心實驗室采用標準方法檢測獲得。研究另外收集了42例無心臟疾病的志愿者血液樣本作為正常對照,并按照性別和年齡匹配了42例HOCM患者,比較兩者血漿sST2與Gal-3水平的差異。另一方面,200例HOCM患者根據(jù)血漿sST2水平三分位數(shù)分為三組:低sST2組(< 9.05 ng/ml)、中 sST2 組(9.05~16.74 ng/ml)、高 sST2 組(>16.74 ng/ml);根據(jù)血漿Gal-3水平三分位數(shù)也分三組:低Gal-3組(< 6.19 ng/ml)、中Gal-3組(6.19~8.22 ng/ml)、高 Gal-3組(> 8.22 ng/ml)。主要終點為全因死亡和心血管住院的復(fù)合終點,心血管住院包括因心房顫動發(fā)作、心衰加重、心絞痛樣癥狀發(fā)作及腦卒中而住院進行治療。心衰加重定義為新發(fā)心衰以及既往有明確慢性心衰病史、本次心衰癥狀突然加重的急性失代償心衰,心衰診斷參照我國心衰指南[14]。

    研究方法:(1)每例患者于手術(shù)當日清晨留取血液樣本,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清sST2與Gal-3水平。主要實驗儀器采用-80℃深低溫冰箱(Forma,美國)、臺式低溫離心機(Thermo,德國)、恒溫水浴槽(Cole Parmer,美國)、酶標儀(BioRad,美國)、移液器(Eppendorf,芬蘭)、去離子水制備儀(Milli-Q UF,美國)。主要實驗試劑材料采用sST2酶聯(lián)免疫試劑盒(R&D,美國)、Gal-3酶聯(lián)免疫試劑盒(R&D,美國)。(2)超聲心動圖檢查:經(jīng)胸超聲心動圖檢查采用通用公司的E9超聲系統(tǒng)(挪威)。左心室流出道/左心室中部壓差值采用連續(xù)多普勒超聲估測。左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、室壁厚度和左心室射血分數(shù)采用美國超聲心動圖學(xué)會推薦的方法測量[15]。在胸骨旁長軸切面,采用M型超聲測量舒張末期左心房內(nèi)徑。根據(jù)Devereux校正公式計算左心室質(zhì)量[15],左心室質(zhì)量= 0.8×1.04×[(室間隔厚度+左心室后壁厚度+左心室舒張末期內(nèi)徑)3-左心室舒張末期內(nèi)徑3]+0.6 g,左心室質(zhì)量指數(shù)=左心室質(zhì)量/體表面積。

    統(tǒng)計學(xué)分析:應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行所有統(tǒng)計學(xué)分析,計量資料符合正態(tài)分布用均值±標準差表示,非正態(tài)分布采用中位數(shù)(P25,P75)表示。連續(xù)變量間的比較采用獨立樣本t檢驗或者Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗;分類變量以例數(shù)(比率) 表示,分類變量間的比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。生存曲線用Kaplan-Meier分析,采用GraphPad 5.0軟件繪制,用對數(shù)秩和檢驗比較生存分布差異。為了評估臨床終點的預(yù)測因素,采用Cox比例風險回歸模型來計算風險比(HR)和95%可信區(qū)間(CI),P<0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    根據(jù)血漿sST2和Gal-3水平三分位數(shù)分組的HOCM患者的臨床基線資料及超聲心動圖特征(表1、表2):200例HOCM患者中,男性占64%,患者平均年齡為 43.7歲。隨訪時間中位數(shù)為26個月,隨訪形式包括門診、電話隨訪及再次住院,失訪率為6.5%。與低sST2組相比,中sST2組及高sST2組的男性比例更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)。與低Gal-3組相比,中Gal-3組及高Gal-3組的患者年齡更大,男性比例更低,鈣拮抗劑服用比例更高,NT-proBNP水平更高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均 <0.05)。

    表1 根據(jù)sST2水平三分位數(shù)分組的200例HOCM患者的臨床資料及超聲心動圖特征比較[例(%)]

    表2 根據(jù)Gal-3水平三分位數(shù)分組的200例HOCM患者的臨床資料及超聲心動圖特征比較[例(%)]

    42例HOCM患者和42例正常對照者的血漿sST2和Gal-3水平比較(圖1):酶聯(lián)免疫吸附法檢測結(jié)果顯示,HOCM患者血漿中sST2水平[12.7(8.8,18.8)ng/ml vs 8.1(5.8, 11.8)ng/ml,圖 1A]和 Gal-3 水平 [7.5(6.4, 8.9)ng/ml vs 6.5(4.6, 7.9)ng/ml, 圖1B]均明顯高于正常對照者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均 <0.001)。

    圖1 42例HOCM患者和42例正常對照者的血漿sST2(1A)和Gal-3水平(1B)比較

    根據(jù)血漿sST2和Gal-3水平三分位數(shù)分組的HOCM患者終點事件比較及Kaplan-Meier生存分析結(jié)果(表3、圖2):中位隨訪26個月時,根據(jù)血漿sST2 和Gal-3水平三分位數(shù)分組的HOCM患者之間的終點事件發(fā)生率無顯著差異(P均>0.05)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果也顯示,根據(jù)血漿sST2和Gal-3水平三分位數(shù)分組的HOCM患者在全因死亡和心血管住院的復(fù)合終點事件發(fā)生率上均無明顯差異(log-rank P分別為 0.06和 0.68)。

    Cox風險回歸模型分析主要終點事件的預(yù)測因素(表4):Cox單因素回歸生存分析結(jié)果顯示,年齡越 大(HR=1.05,95% CI: 1.01~1.09,P=0.01)、心房顫動病史(HR=2.72,95% CI: 1.14~6.50,P=0.02)是全因死亡及心血管住院的復(fù)合終點事件的預(yù)測因素。然而,血漿sST2水平(HR=0.99,95% CI: 0.97~1.01,P=0.33)和 Gal-3水平(HR=1.07,95% CI: 0.95~1.20,P=0.70)均與全因死亡及心血管住院的復(fù)合終點事件無關(guān)。最終將年齡及心房顫動病史納入Cox多因素風險回歸模型中分析,結(jié)果表明,年齡(校正HR=1.06,95% CI:1.02~1.11,P<0.01)是室間隔心肌切除術(shù)后HOCM患者全因死亡及心血管住院復(fù)合終點事件的獨立預(yù)測因子。

    表3 根據(jù)血漿sST2和Gal-3水平三分位數(shù)分組的HOCM患者終點事件比較(例)

    圖2 根據(jù)血漿sST2水平(2A)和Gal-3水平(2B)三分位數(shù)分組的HOCM患者Kaplan-Meier生存分析結(jié)果

    表4 Cox風險回歸模型分析主要終點事件的預(yù)測因素

    3 討論

    HOCM是嚴重威脅人類生命的心臟疾病,對于藥物治療無法有效緩解癥狀的HOCM患者而言,心肌切除手術(shù)是一種安全有效的治療手段,幾乎可以改善所有患者的臨床癥狀和心功能[16]。探究心肌切除術(shù)后HOCM患者臨床事件的危險因素,有助于術(shù)前對患者進行危險分層,以指導(dǎo)術(shù)后的臨床管理。HCM患者存在心肌纖維化已經(jīng)通過心肌活檢得到證實,可作為HCM患者主要臨床終點事件的獨立預(yù)測因子[17]。近年來研究發(fā)現(xiàn),ST2和Gal-3均涉及心肌纖維化和心肌重塑,是非常有前景的新型生物標記物。研究表明,血漿sST2和Gal-3水平能在既有危險因素基礎(chǔ)上增強危險分層的能力,并預(yù)測臨床事件。

    本研究顯示,盡管HOCM患者的血漿sST2與Gal-3水平升高,但中位隨訪26個月后發(fā)現(xiàn),血漿sST2和Gal-3水平與心肌切除術(shù)后HOCM患者的臨床預(yù)后無相關(guān)性。年齡增大是室間隔心肌切除術(shù)后HOCM患者全因死亡及心血管住院的復(fù)合終點事件的獨立預(yù)測因子。

    既往研究顯示,對于慢性收縮性心衰患者,在利鈉肽基礎(chǔ)上,基線ST2水平能增加臨床預(yù)后預(yù)測價值,連續(xù)監(jiān)測ST2水平也可對患者的臨床預(yù)后做出預(yù)測[18]。Meijers等[19]發(fā)現(xiàn),血漿Gal-3水平>17.8 ng/ml的心衰患者再次因心衰住院的比例明顯增高。盡管有研究表明,在預(yù)測心衰患者死亡事件方面,Gal-3 并不優(yōu)于NT-proBNP和sST2,不過,將NT-proBNP與Gal-3聯(lián)合起來進行危險分層,優(yōu)于單個標志物[20]。綜合27項研究的分析發(fā)現(xiàn),與血漿Gal-3水平保持穩(wěn)定或降低的患者相比,Gal-3水平隨時間而升高者的心衰住院率和死亡率顯著升高,而且獨立于年齡、性別和左心室射血分數(shù)[21]。本研究中,血漿sST2及Gal-3水平與心肌切除術(shù)后HOCM患者的臨床事件無相關(guān)性。分析原因,大多數(shù)接受室間隔心肌切除術(shù)的HOCM患者的預(yù)后會有明顯改善[22],如在其他更嚴重的HCM人群中進行研究,也許能獲得顯著的關(guān)聯(lián)結(jié)果。此外,中Gal-3組、高Gal-3組的NT-proBNP水平也較高,聯(lián)合分析血漿Gal-3及NT-proBNP水平與臨床終點事件的相關(guān)性,可能會得出有意義的結(jié)果。

    既往也有研究顯示,盡管在急性收縮性心衰患者中,血漿sST2水平升高與臨床終點事件相關(guān),但sST2并不是射血分數(shù)減少的急性心衰患者6個月內(nèi)再住院事件的獨立預(yù)測因素[23]。至今并無研究能提供充分的證據(jù),證明sST2和Gal-3這兩種標記物與組織活檢評估的心肌纖維化存在關(guān)聯(lián)[24]。

    綜上,我們認為,如對病情更加嚴重的HCM患者的血漿sST2和Gal-3水平進行連續(xù)監(jiān)測,并聯(lián)合NT-proBNP進行分析,可能結(jié)果更有意義。

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