血清膽紅素水平與冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)系

張?chǎng)?，唐其柱，馬振國(guó)，袁雨培

冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?，主要是由于脂質(zhì)代謝異常形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧甚至壞死的疾病。目前，冠心病仍然是全球死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)，中國(guó)的冠心病患病率城鄉(xiāng)合計(jì)為7.7‰[1]，2014年中國(guó)冠心病死亡率城市為107.5/10萬，農(nóng)村為105.37/10萬[2]。冠心病的發(fā)生是由高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素相互作用導(dǎo)致的結(jié)果。近年來的大規(guī)模臨床試驗(yàn)已證實(shí)，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[3-5]。長(zhǎng)久以來，膽紅素一直作為人體內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物，作為評(píng)判黃疸和評(píng)估肝功能的重要生化指標(biāo)，但隨著人們對(duì)膽紅素相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)膽紅素在炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激方面也發(fā)揮重要作用[6-8]。因此，本研究通過分析血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）水平與冠心病患者的冠脈病變、心功能以及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的關(guān)系，探討血清膽紅素水平與冠心病患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

一般資料：隨機(jī)選擇2014-07至2016-03在我院心內(nèi)科住院治療的患者568例，男性352例（62.0%），年齡32～81歲，平均年齡（62±9）歲。主要通過Judkins法[9]檢測(cè)冠脈病變支數(shù)和狹窄程度，即經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈插管，對(duì)主要血管如左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠脈（RCA）等進(jìn)行多體位造影，并通過Gensini積分評(píng)估冠脈狹窄程度。排除嚴(yán)重的肝腎疾病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、嚴(yán)重的缺血性心肌病、惡性腫瘤、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、曾接受經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）。所有納入研究患者均未使用過抗膽紅素藥物或影響膽紅素代謝的藥物。

相關(guān)定義：高膽紅素血癥（HBI）定義為TBIL＞17.1 μmol/L（我院檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn)）；Gensini積分方法參照文獻(xiàn)[10]：（1）將冠脈分為15段，根據(jù)冠脈不同節(jié)段、部位分配不同的權(quán)重系數(shù)（表1）；（2）根據(jù)受累冠脈管腔狹窄程度分別賦以不同系數(shù)：冠脈狹窄≤25%的權(quán)重系數(shù)為1， 25%＜冠脈狹窄≤50%的權(quán)重系數(shù)為2，50%＜冠脈狹窄≤75%的權(quán)重系數(shù)為4，75%＜冠脈狹窄≤90%的權(quán)重系數(shù)為8，90%＜冠脈狹窄≤99%的權(quán)重系數(shù)為16，冠脈狹窄100%的權(quán)重系數(shù)為32。評(píng)分方法為冠脈狹窄程度權(quán)重系數(shù)乘以各病變血管節(jié)段的權(quán)重系數(shù)，最后結(jié)果為各分支血管各處狹窄評(píng)分之和。冠脈造影結(jié)果為本院心內(nèi)科三位專家共同給出，最后取三者結(jié)果的平均值。（3）本研究規(guī)定15段中有一段出現(xiàn)狹窄≥50%即認(rèn)為發(fā)生冠心病；冠脈病變支數(shù)：按LAD、LCX和RCA受累情況分為單支病變、雙支病變、三支病變，其中對(duì)角支、后降支及后側(cè)支等分支血管歸于主支統(tǒng)計(jì)，但當(dāng)病變累及LM，計(jì)算病變支數(shù)時(shí)當(dāng)作同時(shí)累及LAD和LCX兩支。

表1 Gensini積分法中冠狀動(dòng)脈不同節(jié)段、部位權(quán)重系數(shù)表

資料收集：收集568例患者的既往病史、臨床資料和輔助檢查結(jié)果。既往病史包括：高血壓、卒中病史、PCI史、冠脈旁路移植術(shù)等；臨床資料包括：入院時(shí)診斷、年齡、性別、心率等；各項(xiàng)輔助檢查結(jié)果包括：冠脈病變部位、支數(shù)及狹窄程度、肝腎功能、血常規(guī)、心電圖、超聲心動(dòng)圖等。生化指標(biāo)于患者入院后次晨空腹采集肘靜脈血9 ml，保存送檢，由本院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)，超聲心動(dòng)圖的檢查使用GE公司vivid7彩色多普勒顯像儀。

分組：根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為冠心病組（n=438）和非冠心病組（n=130）。根據(jù)冠脈病變支數(shù)分為單支病變者（n=166）、雙支病變者（n=150）、三支病變者（n=122）；以Gensini積分中位數(shù)（34分）為界分為低分者和高分者各 219例。依據(jù)TBIL是否＞17.1 μmol/L分為TBIL正常組（n=426）和TBIL升高組（n=142）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0分析。年齡、生化指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖結(jié)果等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)量資料組間比較采用單因素方差分析或t檢驗(yàn)。而檢出率、左心室舒張?jiān)缙谧畲笱鳎‥峰）和二尖瓣心房收縮期最大血流（A峰）比值（E/A）的倒置率為計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用多元線性回歸分析膽紅素水平與冠心病嚴(yán)重程度的相關(guān)性。TBIL、DBIL、IBIL水平與Gensini積分、心功能相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

不同分組的臨床資料比較：TBIL分組和冠心病分組患者的年齡、性別、肝腎功能、血脂等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與TBIL正常組相比，TBIL升高組的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）高、E/A倒置率和hs-CRP均較低（P均＜0.05，表2）。與非冠心病組比較，冠心病組患者的TBIL、DBIL和IBIL水平下降，而hs-CRP顯著升高（P均＜0.05，表3）。此外，TBIL升高組較TBIL正常組的冠心病檢出率、冠心病組較非冠心病組的HBI檢出率均有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

冠心病嚴(yán)重程度的相關(guān)危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析（表4）：以本研究所有冠心病患者的Gensini積分為因變量，以可能的危險(xiǎn)因素年齡、性別、高血壓、DBIL、IBIL（因DBIL和IBIL的和為TBIL，在線性回歸中屬于共線性，所以TBIL不納入分析）、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和尿素等為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析（相關(guān)變量的賦值：性別男為0，女為1；無高血壓為0，高血壓分級(jí)1～3級(jí)分別對(duì)應(yīng)1～3），結(jié)果表明：DBIL、IBIL以及總膽固醇為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），且冠心病嚴(yán)重程度與DBIL和IBIL呈負(fù)相關(guān)（B=-3.766，B=-2.705，P均＜0.05），而與總膽固醇呈正相關(guān)（B=4.162，P＜0.05）。

表2 TBIL正常組和TBIL升高組的臨床資料比較

表2 TBIL正常組和TBIL升高組的臨床資料比較

注：TBIL：總膽紅素；E/A：左心室舒張?jiān)缙谧畲笱?二尖瓣心房收縮期最大血流。與TBIL正常組比較 *P＜0.05

表3 非冠心病組與冠心病組的臨床資料比較

表3 非冠心病組與冠心病組的臨床資料比較

注： HBI：高膽紅素血癥。與非冠心病組比較*P＜0.05

項(xiàng)目 非冠心病組 (n=130) 冠心病組(n=438)男/女 (例) 82/48 270/168年齡 (歲) 61±6 62±10丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (U/L) 27±9 29±14天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (U/L) 28±9 28±12尿素 (mmol/L) 5.5±1.7 5.6±1.7肌酐 (μmol/L) 77.1±11.4 75.7±17.1總膽固醇 (mmol/L) 4.6±1.3 4.5±1.2高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.2±0.2 1.1±0.3低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.8±0.8 2.8±0.8 HBI檢出率[例 (%)] 40 (30.7) 102 (23.3)總膽紅素 (μmol/L) 16.8±6.1 13.2±6.1*直接膽紅素 (μmol/L) 5.7±2.5 4.5±2.3*間接膽紅素 (μmol/L) 11.0±4.2 8.7±4.5*超敏C反應(yīng)蛋白 (mg/L) 6.52±2.14 12.87±4.96*

冠心病嚴(yán)重程度與膽紅素水平的關(guān)系（表5）：TBIL、DBIL和IBIL水平隨著冠心病患者病變累及支數(shù)的增多，均顯著性下降（三支病變者較雙支病變者DBIL除外）；冠脈狹窄程度Gensini積分高分者與低分者比較，TBIL、DBIL和IBIL水平也顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表4 冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析

表5 血清膽紅素水平與冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)系（μmol/L，

表5 血清膽紅素水平與冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)系（μmol/L，

注：與單支病變者比較*P＜0.05；與雙支病變者比較#P＜0.05；與Gensini低分者比較△P＜0.05

TBIL、DBIL和IBIL水平和Gensini積分、hs-CRP及心功能（室壁厚度和LVEF）的Pearson相關(guān)性分析（表6）：TBIL、DBIL和IBIL水平和冠心病患者的 Gensini積分（r=-0.505，r=-0.425，r=-0.454，P均＜0.05）、hs-CRP水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.617，r=-0.473，r=-0.580，P 均 ＜0.05）呈負(fù)相關(guān)，與 LVEF 呈正相關(guān)（r=0.390，r=0.283，r=0.426，P均＜0.05）。

表6 膽紅素水平與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄Gensini積分、超敏C反應(yīng)蛋白以及心功能的相關(guān)性分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，是否患有冠心病以及病情嚴(yán)重程度與膽紅素水平關(guān)系密切，這種關(guān)系不依賴膽紅素是結(jié)合還是非結(jié)合形式，并且膽紅素的這種保護(hù)作用可能是通過下調(diào)炎癥反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，具體表現(xiàn)為：（1）冠心病組患者的TBIL、DBIL和IBIL水平顯著低于非冠心病組；（2）冠心病組中冠脈病變累及支數(shù)越多、Gensini積分越高，TBIL、DBIL和IBIL水平越低；（3）冠心病患者的心功能指標(biāo)，如室壁厚度、LVEF與TBIL、DBIL、IBIL水平相關(guān)；（4）TBIL水平升高組的hs-CRP水平下降，并且Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)提示TBIL以及DBIL、IBIL水平和hs-CRP呈負(fù)相關(guān)，多元線性回歸分析進(jìn)一步說明膽紅素水平是冠心病病情嚴(yán)重程度的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些提示膽紅素水平在一定程度上可以預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)估冠心病患者病情嚴(yán)重程度。對(duì)于冠心病患者，臨床上檢測(cè)和監(jiān)測(cè)膽紅素水平具有重要意義。

冠心病的諸多危險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等已廣為人知，針對(duì)上述因素進(jìn)行降壓、調(diào)脂、降糖、控?zé)煹纫呀?jīng)取得一定的臨床療效。但是近年來隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，血清膽紅素水平和心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)系吸引了研究者的注意[11-13]。

人體內(nèi)的膽紅素80%～85%來自循環(huán)中的衰老紅細(xì)胞，經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)裂解等過程釋放的血紅素在血紅素加氧酶（HO）的作用下，形成一氧化碳（CO）、鐵和膽綠素，膽綠素隨后在膽綠素還原酶作用下生成非結(jié)合膽紅素。非結(jié)合膽紅素被清蛋白運(yùn)輸至肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素，隨膽汁經(jīng)由腸道排出，小部分進(jìn)入“膽紅素的腸肝循環(huán)”。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，膽紅素不僅僅作為體內(nèi)的毒性代謝產(chǎn)物，還發(fā)揮著諸多生理作用，參與體內(nèi)多種復(fù)雜的病理生理過程[14，15]，如清除體內(nèi)的自由基以防其對(duì)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的損傷、抗氧化作用、抗炎作用、血管內(nèi)皮保護(hù)作用等，并且這些作用的發(fā)揮與其所處的狀態(tài)是結(jié)合形式還是游離形式無關(guān)。Mahmood等[16]研究表明，體內(nèi)的膽紅素可能是通過清除體內(nèi)產(chǎn)生的過多自由基以及抗氧化方式來發(fā)揮對(duì)冠心病的保護(hù)作用。此外，膽紅素的強(qiáng)大還原能力還可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化過程中脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的啟動(dòng)和進(jìn)展，特別是低密度脂蛋白氧化成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。而且，膽紅素還可以通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶的活性從而抑制反應(yīng)活性氧（ROS）的產(chǎn)生。自從動(dòng)脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病以來[17]，炎癥在冠心病病理生理過程中發(fā)揮的作用顯得尤為重要。Jangi等[18]發(fā)現(xiàn)膽紅素具有免疫調(diào)理作用，可以抑制細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2（IL-2），干擾素γ（IFN-γ），腫瘤壞死因子α（TNF-α）等的釋放，還可以調(diào)理補(bǔ)體反應(yīng)，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。本研究也發(fā)現(xiàn)作為冠心病慢性炎癥指標(biāo)的hs-CRP水平與TBIL水平呈顯著負(fù)相關(guān)，表明膽紅素可能通過抑制炎癥來改善冠心病患者的病情。

綜上所述，血清膽紅素水平與冠心病患者病情密切相關(guān)，可以作為衡量冠心病患者病情嚴(yán)重程度以及心功能的重要指標(biāo)之一。但是血清膽紅素水平應(yīng)該維持在一個(gè)什么范圍安全有效，以及血清膽紅素在冠心病中調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制尚未明確，有待于進(jìn)一步的探討和研究。

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