PARIS出血評分對急性心肌梗死藥物支架術(shù)后患者院內(nèi)出血的預測價值
——中國急性心肌梗死注冊研究

趙雪燕，楊進剛，范肖雪，張峻，吳元，王楊，許海燕，高曉津，竇克非，唐熠達，喬樹賓，蘇淑紅，楊紅梅，張旭霞，袁晉青，李衛(wèi)，楊躍進，代表中國急性心肌梗死注冊研究組

我國急性心肌梗死（AMI）有較高的發(fā)病率和死亡率[1]，對于成功置入藥物洗脫支架（DES）術(shù)后的AMI患者，至少一年的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）是標準治療方案[2-5]，但同時出血風險增加，嚴重出血則增加了心血管事件和死亡風險[6，7]。因此，識別出血高?；颊呔哂兄匾饬x。

支架術(shù)后抗血小板藥物停藥模式（PARIS）評分為最新評估置入支架并使用DAPT的患者出現(xiàn)院外血栓及出血風險的評分工具，該出血評分共納入了6個變量，包括年齡、體重指數(shù)（BMI）、目前吸煙、貧血、肌酐清除率及是否使用了口服抗凝藥+DAPT[8]。由于貧血、肌酐清除率及是否使用了口服抗凝藥+DAPT等指標也與AMI出血關(guān)系密切，我們推測該評分也可預測置入DES的AMI患者住院期間出血風險。本研究的目的是應(yīng)用中國急性心肌梗死（CAMI）注冊研究這一大規(guī)模、多中心的研究[9]，評估PARIS出血評分對成功置入DES并接受DAPT的AMI患者住院期間出血風險的預測價值。

1 資料與方法

病例入選及資料收集:自2013-01-01至2014-09-30期間，在參加CAMI研究的107家省、市和縣級醫(yī)院共連續(xù)入選包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）在內(nèi)的27 594例AMI患者，排除沒有成功置入DES的AMI患者（n=12 325）和沒有接受DAPT的AMI患者（n=644）后，最終入選14 625例患者（圖1）。CAMI研究已通過阜外醫(yī)院倫理委員會審核。

圖1 患者入組流程圖

計劃急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的AMI患者（包括STEMI及NSTEMI），術(shù)前盡早給予阿司匹林300 mg負荷量，同時氯吡格雷300 ～600 mg或替格瑞洛180 mg負荷量。術(shù)中經(jīng)動脈鞘管給予肝素100 U/kg，如果手術(shù)時間超過1 h再追加1000 U，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑的應(yīng)用由術(shù)者根據(jù)臨床和病變情況決定。所有患者均在接受DES置入后服用包括阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg每日兩次在內(nèi)的DAPT。記錄所有入選患者的一般臨床資料、實驗室檢查結(jié)果和介入治療資料。

定義：心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[10]。出血判斷依據(jù)為出血學術(shù)研究聯(lián)合會（BARC）發(fā)布的心血管臨床試驗標準化出血定義[11]。BARC出血定義的0型為無出血，出血包括1～5型，數(shù)字越大，出血越嚴重。1型出血，患者無需就醫(yī)或住院；2型有明顯活動性出血，需要干預，但達不到3～5型標準；3型明顯出血且血紅蛋白下降＞3 g/dl，需要輸血，或為心包填塞，顱內(nèi)出血，損害視力的嚴重出血等；4型為冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)的出血；5型為致死性出血。本研究分別以非CABG相關(guān)出血的BARC 2型、3型和5型及BARC 3型和5型為出血事件的終點。

PARIS出血評分的參數(shù)共有6個，包括年齡（＜50歲：0分；50～59歲：+1分；60～69歲：+2分；70～79歲：+3 分；≥ 80 歲：+4 分 ）；BMI（kg/m2，＜25：+2 分；25～34.9：0分，≥ 35：+2分）；目前吸煙（是：+2分；否：0分）；貧血（有：+3分；無：0分）；肌酐清除率＜60 ml/min（是：+2分；否：0分）；出院時三聯(lián)抗栓治療（是：+2分；否：0分）。按照PARIS出血評分劃分低危、中危、高危（低危：0～3分，中危：4～7分，高危：≥8分）進行危險分層。

統(tǒng)計學分析：統(tǒng)計分析軟件采用SAS 9.4?；€人口學信息、病史、實驗室指標的描述按照描述性分析方法進行，計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述，滿足正態(tài)分布的計量資料表述為均數(shù)±標準差，不滿足正態(tài)分布的計量資料表述為中位數(shù)（四分位間距）。對于組間均衡性檢驗，計數(shù)資料采用似然比卡方檢驗或Fisher精確概率法（當＞25%的單元格期望頻數(shù)小于5時），計量資料采用成組t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析的曲線下面積（AUC）及其95%可信區(qū)間和P值來評價PARIS評分的診斷價值；并進一步采用Logistic回歸OR值以及95%可信區(qū)間來估計PARIS評分與終點出血事件的相關(guān)性。兩組AUC采用Z檢驗進行比較。均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

在14 625例成功置入DES并接受DAPT的AMI患者中，11 586例（79.22 %）為STEMI，3 039例（20.78%）為NSTEMI。平均年齡（59.93±12.79）歲，女性患者2 949例（20.16%）。在總?cè)巳褐校簝?nèi)出現(xiàn)嚴重腦出血及出血導致死亡事件的患者共12例，平均發(fā)生事件的時間為（6.00±8.78）d。13 418例（91.75%）患者通過橈動脈入路行介入治療，僅有1 207例（8.25%）通過股動脈入路。介入后使用普通肝素的患者987例（6.75%），平均使用（6.92±3.91）d；使用了低分子肝素的患者13 125例（89.74%），平均使用（6.77±3.14）d；使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑的患者6 265例（42.84 %），平均使用（32.89±21.23）h。

按BARC 3型和5型為出血事件終點進行統(tǒng)計，共有77例（0.53%）患者出現(xiàn)出血事件；按BARC 2型、3型和5型為出血事件終點，共有223例（1.52%）出現(xiàn)出血事件。

不論是按照BARC 3型和5型，還是按照BARC 2型、3型和5型作為出血事件標準，出血患者的年齡較大，女性較多，BMI較低，貧血的患者較多，肌酐清除率較低，紅細胞比積較低，收縮壓較低，較多的患者有慢性心力衰竭癥狀，白細胞計數(shù)也較高。按BARC 3型和5型作為出血標準，出血患者目前吸煙的患者較多、肌酐水平較高、左心室射血分數(shù)較低（表1）。

表1 以BARC 3型和5型為出血事件終點時，出血和無出血患者基線資料的比較

而按照BARC 2型、3型和5型作為出血標準，出血患者中有更多的患者有既往高脂血癥病史、既往CABG病史、既往腦卒中病史（表2）。

表2 以BARC 2型、3型和5型為出血終點時，出血和無出血患者基線資料的比較

BARC 2型、3型和5型為出血終點時，出血患者的PARIS評分（5.13±2.29）分明顯高于無出血患者（4.36±2.16）分（P＜0.001）；同樣，以BARC 3型和5型為出血事件終點時，出血患者的PARIS評分（5.74±2.34）分也明顯高于無出血患者（4.37±2.16）分（P＜0.001）。

2.2 PARIS出血評分的危險分層（表3）

按照PARIS評分的危險分層，低危0～3分，中危4～7分，高危≥8分進行劃分。以BARC 3型和5型為出血事件終點時，77例出血患者中：低?；颊?3例（16.88 %），中?；颊?9例（63.64 %），高危患者15例（19.48 %）。高、中、低?；颊咧g的PARIS評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。出血中?；颊呤堑臀；颊叱鲅L險的2.38 倍（OR=2.38; 95%CI：1.29～4.39；P=0.006）；出血高?；颊呤堑臀；颊叱鲅L險的4.78倍（OR=4.78;95%CI:2.27～10.07；P＜0.001）。以 BARC 2型、3型和5型為出血事件終點，223例出血患者中：低危患者54例（24.22%），中?；颊?40例（62.78%），高?；颊?9例（13.00%）。高、中、低?；颊咧g的PARIS評分差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006）。出血中危患者出血風險是低?；颊叩?.64倍（OR=1.64:95%CI:1.20～2.25；P=0.002）；出血高?；颊叱鲅L險是低?；颊叩?.23倍（OR=2.23; 95%CI: 1.41～3.52；P=0.001）。

表3 按照BARC 3型和5型及BARC 2型、3型和5型為出血事件終點的PARIS出血評分的危險分層

2.3 PARIS出血評分對出血事件的預測價值

以BARC 3型和5型為出血事件終點，PARIS出血評分對出血事件的預測AUC為0.672（95%CI：0.611～0.733，P＜0.001；圖 2A）；最優(yōu)切分點值取7時，特異性為0.842，敏感性為0.416。以BARC 2型、3型和5型為出血事件終點時，PARIS出血評分對出血事件的預測AUC為0.596 （95% CI：0.559～0.633，P＜0.001；圖2B）；最優(yōu)切分點值取5時，特異性為0.56，敏感性為0.583。

圖2 PARIS評分對出血事件的ROC曲線

進一步分析結(jié)果顯示，PARIS評分對BARC 3型和5型出血事件的預測價值要高于BARC 2型、3型和5型（z=2.079，P=0.038），即PARIS評分對以嚴重出血作為終點事件的預測價值更優(yōu)。

3 討論

本研究通過多中心、大樣本量的研究發(fā)現(xiàn)，作為評估置入DES術(shù)后接受DAPT的患者在院外發(fā)生出血和血栓事件的PARIS評分工具，對中國DES術(shù)后接受DAPT的AMI患者住院期間出血事件同樣具有預測價值：出血患者的PARIS評分明顯高于無出血患者，且PARIS評分越高則出血風險越大。按照PARIS出血的危險分層，以BARC 3型和5型為出血終點時，中?；颊叱鲅L險是低?；颊叩?.38倍；高?；颊叱鲅L險是低?；颊叩?.78倍。以BARC 2型、3型和5型為出血終點，中?；颊叱鲅L險是低危患者的1.64倍；高?；颊叱鲅L險是低?；颊叩?.23倍。

本研究中，置入DES的AMI患者，當以BARC 3型和5型為出血事件終點，院內(nèi)主要出血事件的發(fā)生率為1.52%；按BARC 2型、3型和5型為事件終點，院內(nèi)主要出血事件的發(fā)生率為0.53%。這一出血發(fā)生率低于國外Vranckx等[12]報道的在NSTE-ACS進行或未進行早期介入干預的人群，以BARC 2型、3型和5型為出血事件終點時15.4%的出血發(fā)生率；也低于CRUSADE出血評分的相關(guān)研究報道[13，14]?？赡茉蚩紤]如下：（1）與出血事件的定義不同及研究時間長短不同有關(guān)，由于目前出血的定義及隨訪時程不同，各研究出血事件的發(fā)生率差別較大。Ratib等[15]的研究中PCI后30天的出血風險僅有0.2%；而CREDO研究報道的1年出血風險高達8.8%[16]；（2）目前中國AMI介入治療選擇橈動脈路徑的比例很高，從而減少出血風險；（3）中國患者阿司匹林的維持劑量均未超過100 mg，抗血小板治療策略的不同也導致本研究的出血事件發(fā)生率較低。

在本研究的基線資料中，口服抗血小板+抗疑三聯(lián)治療未見在出血患者和無出血患者有統(tǒng)計學差異。一方面，這可能與中國人群目前使用三聯(lián)抗栓治療的人數(shù)較少有關(guān)，本研究中僅有177例（1.21%）使用了三聯(lián)抗栓治療，出血僅2例。另一方面，PARIS評分是評估的院外出血風險，三聯(lián)治療的時程越長，出血風險越高[17]，而本研究重點評估院內(nèi)出血，三聯(lián)抗栓時間較短。本研究顯示按照目前中國患者使用三聯(lián)抗栓藥物的狀況，該指標在AMI人群中未顯示出與院內(nèi)出血風險相關(guān)。

此外，我們?yōu)镻ARIS評估出血風險劃分出最優(yōu)切分點值，當以BARC 3型和5型為事件出血終點時，最優(yōu)切分點值為7，特異性較好，為0.842，敏感性一般，為0.416。以BARC 2型、3型和5型為出血事件終點時，PARIS出血評分對出血事件的預測的最優(yōu)切分點值為5，特異性為0.56，較BARC3型和5型為出血事件終點時明顯下降，敏感性為0.583。這為PARIS出血評分對AMI患者支架術(shù)后院內(nèi)出血評估的臨床使用提供了臨床參考數(shù)據(jù)。

本研究中PARIS評分對BARC 3型和5型為出血事件終點的劃分，AUC為0.672；而以BARC 2型、3型和5型為出血事件終點，AUC為0.596，均對院內(nèi)出血事件具有判斷價值。但不論是BARC 2型、3型和5型還是BARC 3型和5型，其AUC未超過0.7。這可能主要與PARIS出血評分模型最初建立時并非針對AMI患者，且我們研究的出血事件發(fā)生率偏低有關(guān)。與國外相關(guān)文獻對照，GRACE評分對出血預測價值的AUC為0.63[18]；CRUSADE出血評分對導管治療的亞組的AUC為0.73[13]；ACUITY/HORIZON評分的AUC為0.74[19]。本研究顯示PARIS評分對于BARC 3型和5型的AUC在數(shù)值上高于GRACE評分，但低于CRUSADE評分和ACUITY/HORIZONSAMI評分。但PARIS出血評分的變量為6個，少于CRUSADE評分的8個臨床變量（包括性別、紅細胞比積、肌酐清除率、心率、收縮壓、慢性心力衰竭的體征、糖尿病、既往血管系統(tǒng)疾病史）；也少于ACUITY/HORIZONS-AMI評分的7個變量（包括年齡、性別、血肌酐、白細胞、貧血、心肌梗死分型和抗栓治療方案）。PARIS出血評分的計算也較簡單，累計最高分只有15分。據(jù)此研究結(jié)果，我們認為PARIS評分在AMI支架術(shù)后DAPT治療的出血評估方面顯示出一定的臨床價值。對于AMI置入DES并使用DAPT的患者，也可使用目前最新的PARIS出血評分進行評估。該評分用于AMI出血高危患者的識別和危險分層，并據(jù)此采取相應(yīng)的措施將有助于減少出血高危患者出血事件的發(fā)生[15，20，21]。本研究顯示PARIS對BARC 3型和5型的嚴重出血的預測價值要優(yōu)于BARC 2型、3型和5型的出血判斷。提示PARIS出血評分在臨床使用過程中，應(yīng)注意出血嚴重程度對出血預測價值的影響。

本研究局限性：本研究中顯示中國人群使用三聯(lián)治療：DAPT+口服抗凝藥物數(shù)量偏少，所以對于國外人群中使用三聯(lián)治療高于中國人群的PARIS出血評分，其對AMI院內(nèi)出血預測的效果值得進一步研究。其次，PARIS出血評分采用的是臨床指標，是否加入血漿標志物或血小板功能或基因檢測能夠提高PARIS出血評分的預測效果需進一步評估。

中國急性心肌梗死注冊登記研究的參加單位（按接收任務(wù)書的先后順序）：

中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院，哈爾濱醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，齊齊哈爾市第一醫(yī)院，綏化市第一醫(yī)院，泰來縣人民醫(yī)院，首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院，首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院，北京延慶縣醫(yī)院，北京平谷區(qū)醫(yī)院，北京大興區(qū)人民醫(yī)院，西安交通大學第一附屬醫(yī)院，渭南市中心醫(yī)院，青海大學附屬醫(yī)院，西寧市第一人民醫(yī)院，寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院，吳忠市人民醫(yī)院，酒泉市人民醫(yī)院，金塔縣人民醫(yī)院，新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，昌吉回族自治州人民醫(yī)院，阜康市人民醫(yī)院，中南大學湘雅二醫(yī)院，湘潭市中心醫(yī)院，湘鄉(xiāng)市人民醫(yī)院，武漢同濟醫(yī)院，湖北省天門市第一人民醫(yī)院，公安縣人民醫(yī)院，南昌大學第二附屬醫(yī)院，江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院，上栗縣人民醫(yī)院，廣東省人民醫(yī)院，江門市中心醫(yī)院，鶴山市人民醫(yī)院，廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，北海市人民醫(yī)院，合浦縣人民醫(yī)院，貴州省人民醫(yī)院，遵義市第一人民醫(yī)院，盤縣人民醫(yī)院，遵義市紅花崗區(qū)人民醫(yī)院，吉林大學第一醫(yī)院，通化市中心醫(yī)院，輝南縣人民醫(yī)院，中國人民解放軍沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，岫巖滿族自治縣中心人民醫(yī)院，撫順市中心醫(yī)院，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇省蘇北人民醫(yī)院，姜堰市人民醫(yī)院，徐州市中心醫(yī)院，福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院，廈門市心臟中心，福建省龍巖市第一醫(yī)院，福建省福清市醫(yī)院，山西省心血管病醫(yī)院，山西省長治市人民醫(yī)院，屯留縣人民醫(yī)院，山東省立醫(yī)院，泰安市中心醫(yī)院，新泰市人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院，新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，長垣縣人民醫(yī)院，延津縣人民醫(yī)院，林州市人民醫(yī)院，河南省平頂山市第二人民醫(yī)院，河南省葉縣人民醫(yī)院，濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院，秦皇島市第一醫(yī)院，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，浙江省臺州醫(yī)院，臺州市立醫(yī)院，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院，華北石油管理局總醫(yī)院，秦皇島市第二醫(yī)院，河北省滄州市人民醫(yī)院，衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院，西華縣人民醫(yī)院，濮陽市人民醫(yī)院，安徽省立醫(yī)院，阜陽市人民醫(yī)院，太和縣人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古赤峰市醫(yī)院，敖漢旗醫(yī)院，雅安市人民醫(yī)院，自貢市第一人民醫(yī)院，眉山市丹棱縣人民醫(yī)院，昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，楚雄彝族自治州人民醫(yī)院，姚安縣人民醫(yī)院，云南圣約翰醫(yī)院，海南省人民醫(yī)院，文昌市人民醫(yī)院，三亞市人民醫(yī)院，烏魯木齊市友誼醫(yī)院，西藏自治區(qū)人民醫(yī)院，重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，上海市第十人民醫(yī)院，上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院，青海省心腦血管病?？漆t(yī)院，海南藏族自治州人民醫(yī)院，青海省海東市化隆縣人民醫(yī)院

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