順鉑聯(lián)合華蟾素注射液心包灌注治療惡性心包積液

徐育才 郭海淵博 丁美群 周俊?

惡性心包積液是晚期惡性腫瘤的致命并發(fā)癥之一，病情發(fā)展迅速、積液量大，易引起急性或亞急性心包填塞。如不及時(shí)有效治療，短期內(nèi)可危及患者生命［1-2］。心包穿刺置管引流積液后灌注藥物是一種有效、安全的治療措施，可明顯減輕患者痛苦，延長(zhǎng)生存期。作者采用順鉑聯(lián)合華蟾素心包腔內(nèi)灌注治療惡性心包積液，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年1月至2015年12月平湖市第二醫(yī)院和同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院惡性心包積液患者44例，ECOG評(píng)分2～3分，自愿接受順鉑或順鉑聯(lián)合華蟾素注射液心包腔內(nèi)注射治療，并簽署知情同意書。原發(fā)惡性腫瘤均經(jīng)手術(shù)病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，在出現(xiàn)心包積液前已有惡性腫瘤病程3～39個(gè)月，并接受過手術(shù)、化學(xué)或放射治療，既往均未發(fā)生心包積液而接受治療病史。順鉑聯(lián)合華蟾素組（聯(lián)合組）男12例，女9例；年齡35～71歲，平均年齡（51.2±8.5）歲。其中肺癌17例、乳腺癌4例。單純心包腔積液6例，15例合并雙側(cè)不同程度胸腔積液。順鉑組（化療組）男13例，女10例；年齡32～71歲，平均年齡（50.6±8.3）歲。其中肺癌18例、乳腺癌5例。單純心包腔積液8例，15例合并雙側(cè)不同程度胸腔積液。所有患者均經(jīng)彩色多普勒超聲心動(dòng)圖證實(shí)為中至大量心包積液，就診時(shí)均有不同程度的心包填塞癥狀和體征：呼吸困難、心慌氣短、心界擴(kuò)大、頸靜脈怒張、肝腫大。37例患者惡性心包積液因心包穿刺引流液中找到癌細(xì)胞而確診，另7例在心包積液中雖然未找到腫瘤細(xì)胞，但因血性、腫瘤標(biāo)志物增高并結(jié)合臨床排除其他疾病所致而診斷。

1.2 治療方法 44例患者穿刺前均行B超檢查，了解積液量及分布，確定穿刺點(diǎn)?；颊呷∽换虬肱P位，通常選擇劍突下或心尖部進(jìn)針，常規(guī)消毒鋪無(wú)菌洞巾，用2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉，采用 Seldinger穿刺法，B超導(dǎo)引下將中心靜脈導(dǎo)管穿刺針插入心包腔，進(jìn)針時(shí)注射器保持負(fù)壓，待回抽出液體后即停止推進(jìn)，送入J 型導(dǎo)絲，拔出穿刺針，擴(kuò)張管擴(kuò)張穿刺通道后，沿導(dǎo)絲將導(dǎo)管送入心包腔內(nèi)10～12cm，盡可能將導(dǎo)管留置于心包腔底部，退出導(dǎo)絲后回抽有液體流出，皮膚縫合固定導(dǎo)管于胸壁，導(dǎo)管尾部連接一次性引流袋緩慢放出心包積液。對(duì)引流液行常規(guī)生化、細(xì)胞學(xué)、病理等檢查。導(dǎo)管留置持續(xù)引流，第1天引流量不＞500ml。當(dāng)引流量＜30ml/d時(shí)，聯(lián)合組取順鉑注射液40mg、地塞米松5mg溶于20ml生理鹽水緩慢注入心包腔內(nèi)，再注入華蟾素注射液20ml?；熃M則不灌注華蟾素注射液。注藥后夾管，矚患者變動(dòng)體位，以利藥物與心包充分接觸。如心包積液吸收和患者癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)后再觀察2～3d，之后拔除導(dǎo)管。4周后復(fù)查，如仍有中到大量心包積液，再次行心包腔灌注治療。心包腔內(nèi)化療前30min給予托烷司瓊和奧美拉唑等處理。治療期間觀察患者心率、呼吸、血壓及心包填塞癥狀的變化和不良反應(yīng)，記錄心包積液引流量和顏色。

1.3 療效評(píng)價(jià) 參照WHO制定的漿膜腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST 1.1版非靶病灶評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效，惡性心包積液有效控制標(biāo)準(zhǔn)：（1）完全緩解（CR）：心包積液消失并維持＞4周，臨床癥狀、體征完全緩解。（2）部分緩解（PR）：心包積液減少＞50%，臨床癥狀基本消失，并至少維持＞4周。（3）無(wú)效（NC）：心包積液未控制，或癥狀緩解但積液量減少＜50%，持續(xù)＞4周。CR+PR=總有效率。采用美國(guó)癌癥研究所常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)NCI CTC3.0評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。視覺模擬評(píng)分（visual analog scale，VAS）評(píng)定胸痛強(qiáng)度：0分為無(wú)痛；＜3分為輕微疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 44例惡性心包積液患者均一次性穿刺成功，均為血性液體，引流量400～1220ml。聯(lián)合組心包灌注化療1～3次，平均1.4次，總有效率85.7%。化療組心包灌注化療1～5次，平均1.6次，總有效率56.5%。聯(lián)合組療效優(yōu)于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。所有患者均能短期內(nèi)緩解心包填塞癥狀，無(wú)一例死于急性心包填塞。

表1 兩組患者療效比較［n（%）］

2.2 毒副反應(yīng) 兩組均有部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食等消化道反應(yīng)、骨髓抑制和心前區(qū)疼痛等不良反應(yīng)，均為Ⅰ～Ⅱ度，對(duì)癥治療后恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）見表2。所有患者中未出現(xiàn)治療相關(guān)的心律失常、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、感染、心肝腎功能衰竭等并發(fā)癥。B超隨訪未見縮窄性心包炎發(fā)生。

表2 兩組患者毒副反應(yīng)比較

3 討論

惡性腫瘤侵犯心臟或心包者以肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤最為常見。惡性心包積液與腫瘤直接侵犯心包或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移侵犯心包和縱膈、心臟的淋巴管回流受阻有關(guān)，是晚期腫瘤的急癥，大量的心包積液可造成心包填塞，影響血流動(dòng)力學(xué)改變，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，病情進(jìn)展快的短期內(nèi)即導(dǎo)致患者死亡［3］。根據(jù)患者惡性腫瘤病史、臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，惡性心包積液診斷不難，首要治療目的是迅速有效地解除心包填塞挽救生命。

對(duì)于晚期腫瘤并發(fā)惡性心包積液患者最安全有效的方法是心包腔置管引流解除心包填塞，心包腔內(nèi)藥物治療阻止積液復(fù)發(fā)，控制腫瘤進(jìn)展。順鉑作為濃度依賴性廣譜抗腫瘤藥物，對(duì)心臟無(wú)明顯毒性，是心包腔內(nèi)灌注化療最常用的藥物。心包灌注常用劑量為40～60mg/次，1 次 /周，有效率 60%～72.7%［4］。肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤侵犯心包出現(xiàn)惡性心包積液時(shí)，絕大多數(shù)患者體力狀態(tài)差，且經(jīng)歷多個(gè)周期靜脈化療，骨髓抑制、重要器官功能異常等不良反應(yīng)普遍，均限制心包腔內(nèi)化療灌注的藥物劑量和治療周期，影響療效。因此，眾多學(xué)者研究低劑量化療藥物聯(lián)合香菇多糖、重組人血管內(nèi)皮抑素進(jìn)行心包腔內(nèi)灌注治療，有效率得到大幅度提高［5］。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍皮經(jīng)加工制成的水溶性制劑，具有解毒消腫、軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀定痛等作用。孫韜報(bào)道6例完全不能耐受化療藥物灌注的肺癌伴惡性心包積液患者，采用華蟾素注射液心包腔內(nèi)灌注，完全緩解4例，部分緩解2例，有效率100%，毒副作用?。?］。大量基礎(chǔ)研究表明，華蟾素可能通過細(xì)胞毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥提高化療效果等多途徑，因此，臨床上多與化療聯(lián)合輔助治療肺癌、肝癌、膀胱癌等晚期惡性腫瘤，藥物協(xié)同增效［7-8］。本資料表明，對(duì)于晚期肺癌、乳腺癌出現(xiàn)大量惡性心包積液，心包穿刺引流后，心包腔內(nèi)灌注順鉑聯(lián)合華蟾素注射液，能有效解除心包填塞癥狀，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，起到較好的輔助治療作用。同時(shí)，乳腺癌出現(xiàn)的惡性心包積液患者中，4例經(jīng)聯(lián)合治療后3例獲得CR，1例PR，而5例單純灌注順鉑組有2例CR，2例PR，1例NC。療效均較肺癌引起的惡性心包積液好，其主要原因是由于乳腺癌與肺癌的生物學(xué)特性不同。無(wú)論是肺癌還是乳腺癌引起的惡性心包積液，華蟾素注射液聯(lián)合順鉑方案體現(xiàn)出療效優(yōu)勢(shì)，但華蟾素注射液聯(lián)合化療藥物治療惡性心包積液的作用機(jī)制、最佳用藥劑量和周期、適用人群等仍需要進(jìn)一步探索。

［1］ 劉艷, 晏亮. 順鉑、絲裂霉素交替灌注治療惡性心包積液. 南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2013,53(9):66-67.

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