肝硬化相關(guān)糖脂代謝紊亂研究進展

薛飛玥，李光明

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200092

肝臟是人體葡萄糖及脂質(zhì)代謝的中樞器官，在維持血糖穩(wěn)定和脂質(zhì)正常代謝中起關(guān)鍵作用，因此，肝硬化(肝功能障礙)易于引發(fā)糖脂代謝紊亂[1]。另一方面，糖脂代謝紊亂又可誘導肝細胞脂肪變、肝組織炎癥損傷(甚至肝硬化)、心腦血管病變及惡性腫瘤發(fā)生率增加[2-4]。糖脂代謝紊亂與肝硬化之間存在復雜的因果聯(lián)系及相互作用，糖脂代謝紊亂可繼發(fā)于肝硬化，也可以是肝硬化的病因，或與肝硬化伴隨發(fā)生[1]。合并糖脂代謝紊亂的肝硬化患者，其并發(fā)癥及死亡發(fā)生風險顯著增加，提示干預糖脂代謝紊亂可能對改善肝硬化預后具有重要的臨床意義。本文就肝硬化相關(guān)糖脂代謝紊亂的研究進展作一概述。

1 肝硬化與糖脂代謝紊亂的關(guān)系

1.1肝硬化患者糖脂代謝紊亂發(fā)生率是否高于正常人臨床研究顯示，肝硬化患者糖脂代謝紊亂很常見，發(fā)生率明顯高于年齡匹配的正常人。隨病因及肝硬化分期不同，糖脂紊亂發(fā)病率有所不同，總體發(fā)生率為20%～65%[5]。糖代謝紊亂表現(xiàn)糖耐量降低(空腹血糖調(diào)節(jié)受損)、糖尿病(含2型糖尿病和肝源性糖尿病)及低血糖三種類型；脂代謝紊亂表現(xiàn)為血脂組分異常(早期血清甘油三酯/總膽固醇升高、后期總膽固醇降低)和膽囊結(jié)石[6]。

1.2肝硬化是否是糖脂代謝紊亂損傷的常見病理類型糖脂代謝紊亂可誘導系統(tǒng)性炎癥反應，引發(fā)心腦血管事件、糖尿病及惡性腫瘤發(fā)生率增加。心腦血管和肝臟是糖脂代謝紊亂損傷的常見(主要)靶器官，心腦血管事件和惡性腫瘤是糖脂代謝紊亂誘發(fā)患者致死致殘的主要原因[2-4]。糖脂代謝紊亂可引發(fā)肝細胞脂肪變、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，甚至肝硬化和原發(fā)性肝癌[7]。糖脂代謝紊亂誘發(fā)肝損傷的常見病理類型是NALFD，而非肝硬化，但肝硬化是糖脂代謝紊亂導致肝源性死亡的主要原因之一。

1.3糖脂代謝紊亂是否會引發(fā)肝硬化糖脂代謝紊亂可通過引起肝細胞脂肪變、NAFLD、NASH，誘發(fā)NASH相關(guān)肝硬化。隨著生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)變化(快餐)及肥胖在全球的流行，糖脂代謝紊亂發(fā)生率有迅速增長的趨勢。NAFLD是糖脂代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)形式，近20年來，亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，中國的上海、廣州和香港等發(fā)達地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右。NAFLD進展很慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低(0.6%～3%)，而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率為15%～25%[7]。肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖)、高血壓、ALT增高(AST/ALT>1)及血小板計數(shù)減少是NASH進展至肝硬化的危險因素。

2 肝硬化相關(guān)糖脂代謝紊亂的分型

2.1肝硬化導致糖脂代謝紊亂基于肝臟在糖脂代謝中的核心地位，不論何種病因所致的肝硬化均可影響肝臟調(diào)控糖脂代謝的潛能，易于誘發(fā)或加重糖脂代謝紊亂，但具體表現(xiàn)形式與病因及肝硬化程度相關(guān)[8]。繼發(fā)于肝硬化的糖脂代謝紊亂(如肝炎后肝硬化、自身免疫性肝炎相關(guān)肝硬化)，常提示肝細胞廣泛受損或功能嚴重障礙，是疾病預后不良的臨床標志之一。繼發(fā)性糖脂代謝紊亂的治療重點是病因治療(抗病毒或抑制免疫炎癥反應)，改善肝內(nèi)微環(huán)境，防止肝細胞進一步壞死，保護肝細胞功能[9]。降糖及調(diào)脂治療易于誘發(fā)低血糖或肝損傷，應特別謹慎。

2.2肝硬化合并糖脂代謝紊亂患者往往存在明確的肝硬化病因，如慢性病毒(HBV/HCV)感染、長期飲酒等，糖脂代謝紊亂在肝硬化發(fā)生前就已存在，或伴隨肝硬化病程中出現(xiàn)。有些慢性肝病或早期肝硬化患者，因擔心疾病進展而過分限制運動、增加營養(yǎng)，導致肥胖、糖脂代謝紊亂及脂肪肝。大量研究發(fā)現(xiàn)，糖脂代謝紊亂可促進慢性病毒性肝炎快速發(fā)展，并影響干擾素抗病毒治療效果[9]。并存的糖脂代謝紊亂是改善肝硬化疾病進程的一個重要治療靶點[10]，因此，對肝硬化合并糖脂代謝紊亂的患者，應在肝硬化早期盡早使用雙胍類/他丁類藥物糾正糖脂代謝紊亂，并進行適度鍛煉，控制體質(zhì)量。

2.3糖脂代謝紊亂導致肝硬化糖脂代謝紊亂是NAFLD發(fā)生的獨立危險因素，目前，NAFLD已成為全球第一大肝病，NASH相關(guān)肝硬化及肝癌已成為美國肝移植第二位的病因[11]。越來越多的證據(jù)顯示，NAFLD可能是隱源性肝硬化的主要病因，文獻推測30%～70%的隱源性肝硬化病因為NAFLD[12]。我科徐正婕醫(yī)師對上海地區(qū)58例隱源性肝硬化特點分析中發(fā)現(xiàn)，隱源性肝硬化糖代謝紊亂發(fā)生率為53.45%，明顯高于乙型肝炎肝硬化的36.59%[13]。糖脂代謝紊亂可通過誘發(fā)NAFLD及NASH導致肝硬化發(fā)生。該類患者除糖脂代謝紊亂及/或肥胖外，患者往往無其他明確的肝損傷病因，因此，均衡膳食、適度鍛煉配合調(diào)脂降糖藥物治療，控制代謝紊亂，不僅可有效防治糖尿病和心腦血管事件，且可逆轉(zhuǎn)肝脂肪變，防治NASH，阻止肝病進展，減少肝硬化和原發(fā)性肝癌發(fā)生[14]。

3 肝硬化分期對糖脂代謝的影響

肝臟是葡萄糖及脂類代謝的中樞器官，其損傷程度將直接影響肝臟調(diào)控糖脂代謝的潛能。Child-Pugh分級在臨床被廣泛用于評估肝臟功能儲備和肝硬化嚴重程度，肝硬化早期(Child A級)糖脂質(zhì)代謝紊亂的表現(xiàn)形式取決于病因及其臨床類型。文獻報道肝硬化患者糖代謝紊亂發(fā)生率約為80%，30%表現(xiàn)為顯性糖尿病[5]。糖脂代謝紊亂并非同步發(fā)生，肝炎后肝硬化可能以糖調(diào)節(jié)受損為主，原發(fā)性膽汁性肝硬化主要表現(xiàn)為脂代謝異常(血清膽固醇及甘油三酯升高)、酒精性肝硬化和NASH相關(guān)肝硬化。

糖脂代謝紊亂隨肝硬化疾病進展而呈動態(tài)性變化，早期糖代謝紊亂表現(xiàn)為血糖調(diào)節(jié)受損，逐漸演變?yōu)轱@性糖尿病及脆性增加，最后易發(fā)生低血糖；脂代謝則由高脂血癥逐漸演變?yōu)榈湍懝檀佳Y及膽囊結(jié)石。隨著肝硬化分期加重，糖脂代謝紊亂發(fā)生率及表現(xiàn)形式與病因的相關(guān)性逐漸減弱[8]。糖脂代謝紊亂發(fā)生的總趨勢是Child C級顯著高于Child A級和Child B級；低血糖及低總膽固醇發(fā)生率Child C級顯著高于Child A級和Child B級患者。

4 糖脂代謝紊亂對肝硬化的影響

4.1糖脂代謝紊亂對肝硬化疾病進展的影響糖脂代謝紊亂可改變肝硬化的自然進程，顯著增加肝硬化并發(fā)癥及死亡風險，提示糖脂代謝紊亂可能是肝硬化疾病進展的促進因素之一[15]。大量研究[16-18]發(fā)現(xiàn)，糖脂代謝紊亂與肝硬化患者多種并發(fā)癥(如上消化道出血、肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征、門靜脈血栓、原發(fā)性肝癌等)發(fā)生率增加相關(guān)，與糖脂代謝正常的肝硬化患者相比，并發(fā)糖脂代謝紊亂者，其并發(fā)癥(自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病)發(fā)生率及病死率均顯著增加。糖脂代謝紊亂與肝硬化相互影響，相互作用促進疾病進展?；谔侵x紊亂可改變肝硬化的疾病進程，提示糖脂代謝紊亂可能是肝硬化的一個潛在治療靶點，尤其是對先于或伴隨肝硬化發(fā)生的糖脂代謝紊亂進行治療可能有助于改善肝硬化的自然進程[19]。

4.2糖脂代謝紊亂對肝硬化患者心腦血管事件的影響糖脂代謝紊亂可顯著增加心腦血管事件的發(fā)生風險[20]，然而，對肝硬化患者似乎是個例外。臨床研究[5，8]發(fā)現(xiàn)，盡管肝硬化患者糖脂代謝紊亂發(fā)生率很高，但患者心肌梗塞及腦梗死發(fā)生率并未同步增高，提示肝硬化患者可能存在某些抗衡因素(如總膽固醇降低或低密度脂蛋白降低等)。PETIT等[8]對1 068例肝硬化患者的回顧性調(diào)查顯示，肝硬化并發(fā)糖尿病與無糖尿病者，心肌梗塞發(fā)生率和腦卒中發(fā)生率無顯著差異。有研究[21]比較了NAFLD相關(guān)進展性肝纖維化(F3)、早期肝硬化(Child 5分)和早期肝硬化(Child 6分)患者心腦血管事件發(fā)生風險，發(fā)現(xiàn)隨著肝硬化逐漸加重，患者心腦血管事件發(fā)生風險反而降低。上述研究結(jié)果提示，糖脂代謝紊亂不會增加肝硬化患者的心腦血管死亡風險。

4.3糖脂代謝紊亂對肝硬化患者惡性腫瘤發(fā)生率的影響糖代謝紊亂(糖尿病)可顯著增加肝硬化患者發(fā)生肝細胞癌的風險。PETIT等[8]回顧性調(diào)查了1 068例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)并發(fā)糖尿病的肝硬化患者肝癌發(fā)生率明顯高于無糖尿病者(41.6%vs32.5%)，但對其他腫瘤發(fā)生率的影響尚不明確。最近，相關(guān)研究[22]證實，NAFLD可能是結(jié)直腸癌發(fā)病的獨立危險因素。LEE等[23]回顧性研究了5 517例NAFLD患者，結(jié)果顯示，NAFLD患者結(jié)直腸癌年發(fā)病率(233.6/100 000)顯著高于對照組(27/100 000)。WONG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的嚴重程度與結(jié)直腸癌發(fā)生風險呈正相關(guān)，NASH患者腫瘤患病風險進一步增加。NAFLD是糖脂代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)，提示糖脂代謝紊亂可顯著增加NASH相關(guān)肝硬化患者結(jié)直腸癌發(fā)生風險。

5 總結(jié)與展望

糖脂代謝紊亂在肝硬化中非常常見，但糖脂代謝紊亂的發(fā)生率及類型并無一致性，而是呈動態(tài)演進過程，與肝硬化病因及疾病嚴重程度密切相關(guān)。糖脂代謝紊亂與肝硬化之間存在復雜的相互作用。糖脂代謝紊亂可增加肝硬化患者肝細胞癌及結(jié)直腸腺瘤/癌發(fā)生風險。糖脂代謝紊亂似乎不增加肝硬化患者心肌梗塞及腦卒中的風險。糖脂代謝紊亂可促進肝硬化疾病進展，顯著增加肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率及死亡風險，提示糾正糖脂代謝紊亂可能是逆轉(zhuǎn)肝硬化疾病進展的一個潛在治療靶點，尤其是先于或伴隨肝硬化發(fā)生的糖脂代謝紊亂。盡管糖脂代謝紊亂可增加某些NAFLD患者罹患結(jié)直腸癌的發(fā)生風險，但隨著疾病進展至肝硬化階段，患者結(jié)直腸癌發(fā)病率是否升高尚不明確。