肝功能異常的評估以及相關(guān)肝病的診斷思路*

李 飛 陸倫根()

肝功能檢查包含數(shù)十項檢測指標，常見指標包括轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、透明質(zhì)酸等，這些指標具有不同的臨床意義，組合起來可綜合反映肝細胞受損情況、膽汁淤積情況、肝臟合成功能、膽紅素代謝功能以及肝纖維化程度等[1-2]。本文就各種常用指標的原理和臨床意義作一介紹，并簡要概述常見肝臟疾病肝功能檢查的變化特點和臨床診斷要點，以及肝功能異常的診斷思路。

一、肝功能檢測指標簡介

1. 血清轉(zhuǎn)氨酶水平的檢測：轉(zhuǎn)氨酶是一組催化氨基酸與α-酮酸之間氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的酶類，用于肝功能檢查的指標主要包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)。ALT主要分布于肝臟，其次為骨骼肌、腎臟、心臟等組織中；AST主要分布于心肌，其次為肝臟、骨骼肌和腎臟組織中。在肝細胞中，ALT主要位于胞質(zhì)，AST主要位于線粒體，正常情況下，兩者在血清中的含量很低；肝細胞受損時，肝細胞膜通透性增加，胞質(zhì)內(nèi)ALT和AST釋放入血漿，使血清ALT和AST活性升高。在中度肝細胞損傷時，ALT漏出率遠大于AST，AST/ALT比值<0.6；但嚴重肝細胞損傷時，線粒體膜亦損傷，導(dǎo)致線粒體內(nèi)AST釋放，AST/ALT比值升高，AST/ALT比值>1.2提示預(yù)后不良[3]。此外，發(fā)生心肌炎和大面積心肌梗塞時，血清AST和ALT水平亦可顯著升高，且兩者升高程度與心肌損傷程度呈正相關(guān)[4-5]。

2. 膽汁淤積的檢測

①ALP：ALP在堿性環(huán)境中能水解磷酸酯產(chǎn)生磷酸，其主要分布于肝臟、骨骼、腎臟、小腸和胎盤中。由于血清中大部分ALP來源于肝臟和骨骼，因此常將ALP作為相關(guān)肝臟疾病的檢查指標之一。膽管疾病時ALP生成增加而排泄減少，引起血清ALP升高。各種肝內(nèi)、肝外膽管阻塞性疾病，如胰頭癌、膽結(jié)石引起的膽管阻塞、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、肝內(nèi)膽汁淤積等，均可引起血清ALP明顯升高[6]；累及肝實質(zhì)細胞的肝臟疾病(如肝炎、肝硬化)，血清ALP僅輕度升高。

②GGT：GGT是催化谷胱甘肽上γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移至另一肽或另一氨基酸上的酶，主要存在于細胞膜和線粒體中，參與谷胱甘肽的代謝。其在腎臟、肝臟和胰腺中的含量較豐富，但血清GGT主要來自于肝膽系統(tǒng)。GGT在肝臟中廣泛分布于肝細胞的毛細膽管一側(cè)和整個膽管系統(tǒng)，因此當肝內(nèi)合成亢進或膽汁排出受阻時，血清GGT增高。膽管阻塞性疾病時，GGT明顯升高；急、慢性肝炎以及肝硬化時，GGT輕中度升高[7]。

③5’-核苷酸酶(5’-nucleotidase, 5’-NT)：5’-NT是一種堿性單磷酸酯酶，能專一水解核苷酸。其臨床意義與ALP類似，在膽管梗阻、肝內(nèi)占位性病變或浸潤性病變時顯著升高。5’-NT活性大于正常值上限的2～3倍時，對鑒別肝細胞性黃疸和膽汁淤積性黃疸有一定的參考價值。

3. 膽紅素代謝的檢測：肝功能檢測中的膽紅素包括非結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin)和結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin)，兩者之和為總膽紅素(total bilirubin)，通常血清結(jié)合膽紅素僅占總膽紅素的10%。非結(jié)合膽紅素主要來自于紅細胞破壞后血紅蛋白的降解產(chǎn)物，可在肝細胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合形成結(jié)合膽紅素。結(jié)合膽紅素經(jīng)膽管排至腸道，在腸道細菌作用下生成尿膽素原和尿膽原，大部分隨糞便排出，約20%的尿膽原被腸道重吸收，經(jīng)門靜脈入肝重新轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素，在此過程中極少量尿膽原逸入體循環(huán)，從尿中排出。當發(fā)生紅細胞破壞過多、肝細胞對膽紅素轉(zhuǎn)運缺陷(Gilbert綜合征)、結(jié)合缺陷(Crigler-Najjar綜合征)、排泄障礙(Dubin-Johnson綜合征)以及膽管阻塞(各型肝炎、膽管炎癥等)時，均可引起膽紅素代謝障礙，臨床上通過檢測血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素、尿內(nèi)膽紅素和尿膽原，可鑒別診斷溶血性疾病和肝膽疾病[7]。

4. 肝臟合成功能的檢測

①白蛋白：肝臟是人體合成白蛋白的惟一器官，合成后供機體需要，幾乎不被排出，其在血漿的半衰期約為15～19 d，因此白蛋白水平反映了肝臟合成代謝功能和儲備功能，也是評估肝硬化嚴重程度以及判斷預(yù)后的指標。白蛋白增高主要由于血液濃縮而導(dǎo)致的相對性增高。在正常飲食和腎功能正常的情況下，白蛋白降低可能與肝功能異常、肝臟合成功能下降有關(guān)，常見于肝硬化失代償期和急、慢性肝衰竭[8]。白蛋白<30 g/L時部分患者可出現(xiàn)腹水，<25 g/L時提示預(yù)后不良，降至20 g/L時預(yù)后極差。需指出的是，由于半衰期長，白蛋白不能用于評估急性肝損傷。

②PT：PT是評價肝臟合成功能的另一指標，該指標檢測血液凝固時間，過程中所需的Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ因子均由肝細胞合成，因此能反映肝臟合成功能。當肝細胞廣泛受損時，肝臟合成凝血因子的能力下降，導(dǎo)致PT延長，超過3 s為異常；延遲4～6 s時，提示嚴重肝損傷且預(yù)后極差。在反映肝功能急性損傷方面，PT優(yōu)于白蛋白[9]。由于早期肝臟疾病僅Ⅶ因子合成減少，因此PT出現(xiàn)延長早于活化部分凝血激酶時間。

5. 肝纖維化的血清學(xué)檢測

①透明質(zhì)酸：透明質(zhì)酸是一種分布于細胞外基質(zhì)的氨基葡聚糖，主要由肝星狀細胞或纖維母細胞合成，由竇內(nèi)皮細胞降解。在眾多反映肝纖維化的指標中，透明質(zhì)酸的敏感性最高。急性肝炎時血清透明質(zhì)酸含量多正常；慢性肝炎或肝硬化時由于肝臟代謝能力下降，清除減少，使血清透明質(zhì)酸水平升高，且其升高水平與肝臟炎癥或肝纖維化程度呈正相關(guān)[10]。

②Ⅳ型膠原和層黏蛋白：Ⅳ型膠原和層黏蛋白均是構(gòu)成基底膜的主要成分，當肝臟持續(xù)損傷時，兩者合成增加，但肝臟的降解能力降低，出現(xiàn)毛細血管化。同時，血清中Ⅳ型膠原和層黏蛋白水平升高，且與肝纖維化程度具有相關(guān)性[10]。

二、常見肝臟疾病的臨床特點

1. 病毒性肝炎(viral hepatitis)：病毒性肝炎是由嗜肝病毒引起的一組以肝臟損害為主的傳染病，包括甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)和戊型肝炎(hepatitis E)，我國以乙型肝炎最為多見。各型病毒性肝炎均由相應(yīng)嗜肝病毒感染引起，臨床表現(xiàn)主要包括食欲減退、疲乏無力、肝臟腫大和肝功能損害。肝功能檢測均可見ALT和AST不同程度升高，伴或不伴膽紅素代謝異常和膽汁淤積，急性病毒性肝炎多不影響肝臟合成功能。病毒性肝炎的確診有賴于病原學(xué)檢測，血清抗HAV IgM和抗HEV IgM分別是早期診斷甲型肝炎和戊型肝炎的可靠血清學(xué)標記，核酸檢測亦可作為確診依據(jù)；乙型肝炎和丙型肝炎的診斷依賴于從血液中分別檢出HBV-DNA和HCV-RNA；丁型肝炎與HBV同時或重疊感染，血清抗HDV IgM和HDV RNA陽性，同時HBV-DNA陽性。

2. 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)：NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝性肝損傷，其發(fā)病率已超越乙型肝炎成為我國第一大肝臟疾病。肝功能檢測可見血清ALT、AST和GGT正常或輕中度升高，通常在正常值上限的1～4倍，早期通常不伴肝臟合成功能和膽紅素代謝功能異常；病情進展時血清白蛋白和PT可出現(xiàn)異常。NAFLD的診斷要點包括：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140 g，女性每周<70 g；②除外病毒性肝炎、藥物性肝炎、肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration, HLD)等疾?。虎劭砂橛畜w質(zhì)量超重或內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂代謝紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分；④出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上；⑤肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準；⑥肝穿刺活檢示組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標準[11]。

3. 酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)：ALD是由于長期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷。ALD患者肝功能AST、ALT可正?；蛏撸话悴淮笥?00 U/L，以AST升高更明顯，AST/ALT比值常>2，>3則更具有診斷意義；GGT、ALP亦可升高，其中以GGT升高更為明顯，禁酒4周后可明顯下降。ALD的診斷要點包括：①有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80 g/d；②可有右上腹脹痛、食欲不振、乏力、體質(zhì)量減輕、黃疸等臨床表現(xiàn)；③AST、ALT、GGT升高；④肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)：肝臟回聲彌漫性改變或密度彌漫性降低；⑤排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染以及藥物、中毒性肝損傷、自身免疫性肝病等[12]。

4. 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)：AIH是一種病因不明的肝臟慢性炎癥，以高免疫球蛋白血癥、循環(huán)自身抗體以及組織學(xué)示界面性肝炎和門管區(qū)淋巴漿細胞浸潤為特征。肝功能檢查見ALT和AST輕中度升高，ALT升高更明顯，膽紅素和ALP多輕度升高。AIH的診斷要點包括：①ALT、AST升高；②高免疫球蛋白血癥，γ-球蛋白或IgG>正常值上限的1.5倍；③血清自身抗體陽性，ANA、ASMA或LKM-1抗體滴度≥1∶80(兒童1∶20)；④組織學(xué)可見界面性肝炎和門管區(qū)淋巴漿細胞浸潤；⑤排除病毒性肝炎、酒精、藥物和化學(xué)物質(zhì)的肝毒性作用以及遺傳性肝臟疾病[13]。

5. PBC：PBC是一種病因未明的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病。肝功能檢查以膽汁淤積、ALP和GGT升高為主要改變，血清膽紅素一般輕中度增高，以結(jié)合膽紅素升高為主。ALP和GGT早期即可升高，較正常狀態(tài)高出2～6倍。PBC的診斷要點包括：①血清ALP和(或)GGT升高；②超聲或膽管造影檢查示膽管正常；③AMA或AMA-M2亞型陽性；④組織學(xué)見肝內(nèi)小膽管非化膿性破壞、門管區(qū)炎癥、慢性膽汁淤積和肝纖維化[13]。

6. HLD：HLD又名Wilson病(Wilson disease, WD)，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病。致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，其突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失，引起血清銅藍蛋白合成減少以及膽管排銅障礙，導(dǎo)致銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積并引起相應(yīng)臨床表現(xiàn)。肝功能檢查可見轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，后期可見白蛋白降低。HLD的臨床診斷要點包括[14]：①肝功能異常；②銅代謝異常，血清銅藍蛋白降低，尿銅升高；③角膜K-F環(huán)；④錐體外系癥狀，顱腦MRI見特征性改變；⑤家族史。

7. 肝纖維化和肝硬化：肝纖維化可見于各種慢性肝臟疾病，肝硬化是其晚期階段。處于肝纖維化和肝硬化代償期時，轉(zhuǎn)氨酶大多正?；騼H輕度改變，以ALT升高為主，其升高程度與肝臟炎癥、壞死相關(guān)。GGT和ALP可輕中度升高；總膽紅素亦不同程度升高，以結(jié)合膽紅素升高為主。肝硬化失代償期時，血清白蛋白下降，PT延長。此外，肝纖維化和肝硬化時，透明質(zhì)酸、Ⅳ型膠原和層黏蛋白升高，且其升高程度可反映肝纖維化嚴重程度。

三、肝功能異常的進一步檢查

1. 血清病原學(xué)指標；抗HAV IgM、抗HBsAg IgG、HBV-DNA、抗HCV IgM、HCV-RNA、抗HDV IgM、抗HEV IgM；

2. 免疫學(xué)指標：血清免疫球蛋白、ANA、ASMA、LKM-1、LC-1、AMA；

3. 鐵蛋白、銅藍蛋白、尿銅；

4. 影像學(xué)檢查：肝臟B超、顱腦MRI；

5. 肝穿刺活檢：經(jīng)前4步檢查無法明確診斷時可行肝穿刺活檢；

6. 基因檢測：肝穿刺活檢仍無法明確診斷時可考慮該檢查項目。

四、總結(jié)

肝功能異常是臨床常見的生化改變，主要見于肝膽系統(tǒng)疾病，包括病毒性肝炎、NAFLD、ALD、膽管梗阻、藥物性肝炎、自身免疫性肝病等。其病因診斷有賴于詳細的病史采集、血清病原學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查和影像學(xué)檢查，大多數(shù)疾病不難診斷。對于少數(shù)不明原因的肝功能異常有必要行肝穿刺活檢方能診斷，極少數(shù)病例需行基因檢測才有可能獲得最終診斷。

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