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    自身免疫性肝病與肝移植

    2018-03-05 02:30:27孫漢勇
    胃腸病學(xué) 2018年5期

    孫漢勇 夏 強(qiáng)()

    與病毒、乙醇、藥物等因素所致的肝病不同,自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases, AILD)是一組由機(jī)體自身免疫介導(dǎo)的肝臟疾病,且常伴有肝外癥狀。AILD主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC),三者依據(jù)自身免疫介導(dǎo)組織損傷特點(diǎn)、炎癥形式、臨床表型不同以及特征性循環(huán)自身抗體等進(jìn)行區(qū)分。AILD是一組難治性疾病,內(nèi)科治療的主要目的是緩解癥狀、改善肝功能和組織病理學(xué)異常,減緩病程進(jìn)展。肝移植術(shù)是治療終末期、內(nèi)科治療無(wú)效或伴有頑固性肝病相關(guān)癥候群AILD患者的惟一有效治療手段。歐美統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,AILD在肝移植人群中所占比例為12%~24%[1-2]。本文就肝移植在AILD患者中的應(yīng)用作一概述。

    一、AIH與肝移植

    AIH是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的急性或慢性炎癥性肝臟疾病。本病多發(fā)于女性,男女患者比例約為1∶7[3]。大多數(shù)AIH患者(>75%)以慢性肝炎表現(xiàn)起病,少部分患者以急性甚至暴發(fā)性肝炎起病[4]。AIH臨床表現(xiàn)多樣,可無(wú)明顯癥狀,亦可癥狀極重,類似于急性病毒性肝炎。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)循環(huán)自身抗體陽(yáng)性。組織學(xué)特征為以門管區(qū)淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主的中-重度界面性肝炎。單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合硫唑嘌呤治療是目前AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但約10%的患者對(duì)內(nèi)科治療不敏感,部分病情嚴(yán)重的患者仍會(huì)發(fā)展至終末期肝硬化,甚至發(fā)生原發(fā)性肝癌[5]。與其他肝病相同的是,肝移植是治療終末期AIH及其相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的惟一途徑。歐美統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,因AIH而行肝移植者在兒童肝移植患者中所占比例為2%~5%[6],在成人患者中為4%~6%[7]。

    1. 肝移植的適應(yīng)證:終末期肝病模型(MELD)可有效評(píng)價(jià)肝移植前患者等待供肝期間的死亡率,并可預(yù)測(cè)移植術(shù)后的患者死亡率。自2002年2月以來(lái),美國(guó)開(kāi)始使用MELD評(píng)分來(lái)分配肝源。研究表明MELD評(píng)分≥16分的患者行肝移植治療將得到明顯的生存獲益[5]。然而AIH合并其他疾病如肝細(xì)胞癌(HCC)時(shí),MELD評(píng)分不能對(duì)患者預(yù)后作出正確評(píng)估,需加入肝癌等其他因素重新進(jìn)行評(píng)估。此外,MELD評(píng)分例外研究小組(MESSAGE)提出具有下列癥狀的患者應(yīng)考慮行肝移植評(píng)估:①腹水;②肝性腦?。虎巯莱鲅?;④肝肺綜合征;⑤門靜脈性肺動(dòng)脈高壓;⑥頑固性瘙癢等[8-9]。

    相對(duì)而言,少數(shù)AIH患者因急性或暴發(fā)性起病而需行緊急肝移植術(shù)。因急性AIH病例數(shù)較少,且缺乏相關(guān)研究,目前尚無(wú)理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)。急性AIH的診斷主要依賴于血清學(xué)指標(biāo)(如自身免疫性抗體以及缺乏病毒性、酒精性、藥物性肝炎的證據(jù))、臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)和可能存在的病理學(xué)特征。回顧性研究表明8.7%~19.8%的AIH患者以急性肝功能衰竭起病[10-11],其中約1/3的患者可能對(duì)糖皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生應(yīng)答,但對(duì)絕大多數(shù)患者而言,肝移植是惟一有效的治療手段。相關(guān)性分析表明,下列因素可能增加肝移植需求:①入院時(shí)MELD評(píng)分>28分;②大片肝組織壞死;③治療前4 d膽紅素和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)水平無(wú)改善;④激素治療7 d后的MELD-鈉評(píng)分無(wú)改變[12]。

    2. 肝移植的預(yù)后:大部分AIH患者行肝移植術(shù)后可獲得長(zhǎng)期生存。最新的大規(guī)?;仡櫺躁?duì)列研究[13]表明,AIH患者行肝移植術(shù)后1年、5年、10年生存率分別為88%、79%、65%。但令人失望的是,AIH患者肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)20%~82%,其中23%~59%存在激素抵抗,需加用抗人T細(xì)胞CD3鼠單抗(OKT3)治療,而慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率為15.6%~17%[14-18]。AIH患者肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率為16%~42%,平均復(fù)發(fā)時(shí)間為移植術(shù)后4.6年[19-20]。術(shù)后AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)與術(shù)前AIH類似[21-22]:①轉(zhuǎn)氨酶水平增高;②組織病理學(xué)檢查示界面性肝炎;③高免疫球蛋白血癥,以IgG升高為主;④自身抗體陽(yáng)性;⑤激素依賴;⑥排除其他原因引起的移植肝功能障礙。組織學(xué)特征改變是主要的診斷標(biāo)準(zhǔn),可早于臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)改變出現(xiàn)。復(fù)發(fā)相關(guān)因素研究表明,AIH復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括受體肝臟炎癥程度、慢性AIH、人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因型和術(shù)后免疫抑制治療[23]。①受體術(shù)前肝臟炎癥程度:術(shù)前炎癥程度越高,術(shù)后越容易復(fù)發(fā),其反映了術(shù)前對(duì)炎癥活動(dòng)控制欠佳或疾病本身更具有攻擊性,同時(shí)也為肝移植術(shù)后防止復(fù)發(fā)是否需要更有力的免疫抑制治療提供了研究空間。②與暴發(fā)性AIH肝移植患者相比,慢性AIH患者肝移植術(shù)后更易復(fù)發(fā)。③HLA基因型:HLA-DR3、HLA-DR4陽(yáng)性受體肝移植術(shù)后更易復(fù)發(fā)。④術(shù)后免疫抑制治療:這一因素對(duì)AIH患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響存在很大爭(zhēng)議,有研究表明應(yīng)用他克莫司較環(huán)孢素更易導(dǎo)致AIH復(fù)發(fā),但該結(jié)論未在其他研究中得到證實(shí)。早期激素撤退也易導(dǎo)致AIH復(fù)發(fā),但缺乏直接證據(jù)。英國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn),得益于長(zhǎng)期三聯(lián)免疫抑制療法(他克莫司/環(huán)孢素+硫唑嘌呤+激素),肝移植術(shù)后AIH復(fù)發(fā)率可從28%降至7%。大多數(shù)肝移植術(shù)后AIH復(fù)發(fā)患者的治療方案是重新使用激素或提高劑量并聯(lián)合硫唑嘌呤治療。對(duì)于治療失敗的患者,可在原有治療方案中加用嗎替麥考酚酯,用環(huán)孢素替代原方案中的他克莫司,或用西羅莫司替代磷酸酯酶抑制劑。AIH復(fù)發(fā)治療的療效主要依賴于早期診斷。

    近年有報(bào)道稱非AIH肝移植患者可在術(shù)后發(fā)生新發(fā)(denovo)AIH,其特征類似于術(shù)前已發(fā)生的AIH,主要見(jiàn)于兒童肝移植患者,發(fā)生率為2.35%~6.2%,在成人肝移植患者中亦見(jiàn)有新發(fā)AIH的報(bào)道,可能與HLA基因型以及術(shù)后曾發(fā)生急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)有關(guān)[24-25]。單獨(dú)使用激素或聯(lián)合硫唑嘌呤(或嗎替麥考酚酯)治療,可取得良好的療效。僅有一小部分患者對(duì)治療應(yīng)答不良或無(wú)應(yīng)答,可進(jìn)展為肝硬化甚至移植肝功能衰竭。

    二、PBC與肝移植

    PBC是最常見(jiàn)的自身免疫介導(dǎo)的肝臟疾病,好發(fā)于女性,男女發(fā)病比例為1∶10,起病隱匿,病程緩慢。其臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、門靜脈高壓、骨質(zhì)疏松、黃疸、脂溶性維生素缺乏、復(fù)發(fā)性無(wú)癥狀尿路感染等,可與其他免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、硬皮病、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等并存。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)特征性抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性。組織學(xué)特征表現(xiàn)為肝內(nèi)小葉間膽管肉芽腫炎癥,導(dǎo)致小膽管破壞并減少。熊去氧膽酸(UDCA)作為一線治療藥物,可延緩PBC病程并減少對(duì)肝移植的需求。目前尚無(wú)足夠的證據(jù)支持免疫抑制劑治療對(duì)PBC有效。

    1. 肝移植的適應(yīng)證:PBC患者肝移植指征與其他終末期肝病類似,主要為病情進(jìn)展至肝硬化失代償、MELD評(píng)分≥16分,其他指征包括合并原發(fā)性HCC、肝肺綜合征、門靜脈性肺動(dòng)脈高壓等。少部分PBC患者可因嚴(yán)重的非肝硬化性門靜脈高壓合并結(jié)節(jié)狀再生性增生和(或)門靜脈閉塞而需行肝移植治療。極少部分PBC患者盡管肝功能良好,但因頑固性瘙癢和持續(xù)乏力而需要接受肝移植治療[8]。

    2. 肝移植的預(yù)后:磷酸酯酶抑制劑、嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤、激素(>3個(gè)月)的三聯(lián)抗排斥方案可使接受肝移植術(shù)后的PBC患者獲得良好的預(yù)后。歐洲肝移植注冊(cè)機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,PBC患者肝移植術(shù)后1年、5年的生存率分別為90%和83%[1]。美國(guó)2002—2006年的器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)(UNOS)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)分析顯示,PBC患者接受尸體肝移植術(shù)后1年、3年、5年的生存率分別為89.6%、87%、85.1%,而接受活體肝移植者的生存率分別為92.8%、90.1%、86.4%[26]。

    PBC患者肝移植術(shù)后亦可能發(fā)生復(fù)發(fā)。1982年Neuberger首先報(bào)道了肝移植術(shù)后PBC的復(fù)發(fā),其后多個(gè)移植中心均有類似的報(bào)道。系統(tǒng)性分析表明,PBC患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率為0~50%,中位復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后3~5.5年,且復(fù)發(fā)率隨時(shí)間的推移呈增高趨勢(shì)[1]。目前PBC復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括:具備PBC的病理學(xué)特征(淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴細(xì)胞聚集、上皮樣肉芽腫、膽管破壞)、AMA持續(xù)陽(yáng)性、IgM水平增高以及排除其他原因引起的移植肝功能異常。PBC復(fù)發(fā)的相關(guān)因素存在較大爭(zhēng)議,目前認(rèn)為主要包括[27-28]:初始治療采用以他克莫司為基礎(chǔ)的術(shù)后免疫抑制方案、抗排斥藥物撤退過(guò)快、受體年齡大、供體年齡小、冷缺血保存時(shí)間長(zhǎng)。目前尚無(wú)PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,UDCA作為一線藥物,推薦用于PBC復(fù)發(fā)后的治療。研究表明UDCA可明顯改善52%~75%復(fù)發(fā)患者的肝酶水平,但對(duì)總體生存率和移植物存活無(wú)明顯影響[23]。一項(xiàng)納入486例肝移植術(shù)后PBC復(fù)發(fā)患者的研究[29]表明,僅3例患者因PBC復(fù)發(fā)需再行肝移植治療。同時(shí),UDCA可用于預(yù)防肝移植術(shù)后PBC的復(fù)發(fā)。多中心研究數(shù)據(jù)顯示,PBC患者移植術(shù)后10年復(fù)發(fā)率為21%~37%,而未使用UDCA的PBC患者復(fù)發(fā)率高達(dá)53%[30]。

    三、PSC與肝移植

    PSC是原因不明的慢性膽汁淤積性肝病,其特征為肝內(nèi)外膽管進(jìn)行性炎癥和纖維化,導(dǎo)致多灶性膽管狹窄。盡管PSC的許多特征與其他經(jīng)典的免疫介導(dǎo)性疾病類似,但有所不同的是,PSC好發(fā)于男性。PSC是一種進(jìn)行性疾病,常導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓以及肝功能衰竭,并往往與炎癥性腸病(IBD)尤其是潰瘍性結(jié)腸炎(UC)有關(guān)。事實(shí)上,2.4%~7.5%的IBD可發(fā)展為PSC,而85%的PSC最終會(huì)并發(fā)IBD[31]。PSC是膽管癌、膽囊癌和結(jié)直腸腫瘤的危險(xiǎn)因素[32]。迄今為止,尚無(wú)阻止PSC病程進(jìn)展的有效藥物。肝移植是惟一有望治愈終末期PSC的方法。

    1. 肝移植的適應(yīng)證:PSC患者肝移植適應(yīng)證與其他原因?qū)е碌慕K末期肝病類似,如MELD評(píng)分≥16分。PSC合并肝硬化患者同樣會(huì)進(jìn)展為HCC,其肝移植指征與其他原因?qū)е碌母斡不喜CC患者相同。除MELD評(píng)分外,下列因素也是PSC患者肝移植的適應(yīng)證:①頑固性瘙癢;②內(nèi)鏡無(wú)法治療的膽管狹窄并發(fā)反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性膽管炎;③局限期膽管細(xì)胞癌[33]。

    2. 肝移植的預(yù)后:PSC患者肝移植預(yù)后良好。來(lái)自歐洲肝移植注冊(cè)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示,PSC患者肝移植術(shù)后1年、5年、10年的生存率分別為87.2%、78.2%、70.3%[23]。盡管上述數(shù)據(jù)令人鼓舞,但與其他免疫性肝病相似,PSC患者肝移植術(shù)后同樣存在復(fù)發(fā)的可能。10%~30%的PSC患者可在肝移植術(shù)后復(fù)發(fā),中位復(fù)發(fā)時(shí)間為3~5年[34]。因難以與肝移植術(shù)后繼發(fā)的膽管炎相區(qū)分,PSC復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)很難界定。目前其主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為[35]:術(shù)后90 d造影顯示肝內(nèi)和(或)肝外膽管呈不規(guī)則、串珠樣狹窄;或病理學(xué)檢查顯示纖維性膽管炎和(或)大膽管纖維閉塞性損傷,伴或不伴膽管缺失、膽汁淤積性纖維化或肝硬化。同時(shí)需排除以下情況:①肝動(dòng)脈血栓或狹窄;②膽管消失性排斥;③單純膽管吻合口狹窄;④術(shù)后90 d內(nèi)發(fā)生非吻合口膽管狹窄;⑤ABO血型不合。肝移植術(shù)后PSC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括[36]:①受體的性別、年齡;②反復(fù)發(fā)作的急性細(xì)胞性排斥反應(yīng);③對(duì)激素耐受而需OKT3治療的急性細(xì)胞性排斥反應(yīng);④巨細(xì)胞病毒感染;⑤肝移植術(shù)前合并膽管細(xì)胞癌。對(duì)于合并UC的PSC患者,肝移植術(shù)前或肝移植術(shù)時(shí)行腸切除術(shù),可防止術(shù)后PSC復(fù)發(fā)。對(duì)于術(shù)后PSC復(fù)發(fā)目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。UDCA可改善肝臟的生化指標(biāo),但是否可改善患者和移植肝的總體生存和預(yù)后,有待進(jìn)一步研究證實(shí)。當(dāng)合并膽汁淤積或膽管炎引起的明顯生化異?;蚺R床癥狀時(shí),可考慮行內(nèi)鏡下或經(jīng)皮膽管擴(kuò)張或支架置入術(shù)。再次肝移植同樣適用于特殊的PSC復(fù)發(fā)患者。

    四、結(jié)語(yǔ)

    總之,AILD患者的肝移植標(biāo)準(zhǔn)與其他原因引起的終末期肝病類似,除MELD評(píng)分外,還需綜合考慮肝病相關(guān)癥候群等其他因素。肝移植是目前惟一有望治愈AILD的手段,且其療效令人鼓舞,但仍有許多問(wèn)題亟待解決:①如何預(yù)防和治療肝移植術(shù)后原發(fā)疾病的復(fù)發(fā);②原發(fā)疾病復(fù)發(fā)的機(jī)制有待明確;③相對(duì)于非AILD肝移植患者,AILD肝移植患者術(shù)后排斥反應(yīng)為何更常見(jiàn);④非AIH肝移植患者在術(shù)后免疫抑制狀態(tài)下為何會(huì)新發(fā)AIH。這些問(wèn)題需臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等多學(xué)科協(xié)作進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究,從而達(dá)到更好地認(rèn)識(shí)和治療這類疾病的目的。

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