自身免疫性肝炎診治進(jìn)展*

姜 畔 王綺夏 馬 雄 ()

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)是一種由免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)展性肝臟炎癥性疾病[1-2]，近年其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]，亞太地區(qū)AIH患病率為4/10萬人～24.5/10萬人，年發(fā)病率為0.67/10萬人～2/10萬人[4-5]。成人和兒童均可起病，男女患者比例為1∶4，以高血清IgG/γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性、中-重度界面性肝炎為主要特征[6]。AIH臨床表現(xiàn)多樣，可隱匿起病、無明顯癥狀，亦可急性起病甚至表現(xiàn)為急性肝衰竭[1，7]。未經(jīng)治療的AIH患者早期死亡率高達(dá)40%～50%，存活患者亦大多進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭和門靜脈高 壓；接受治療的AIH患者5年生存率則超過90%[8]。因此，早期診斷和早期治療對(duì)改善AIH患者的預(yù)后極為關(guān)鍵[9]。

一、AIH的診斷

AIH的診斷基于患者的臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、血清學(xué)檢查和病理表現(xiàn)[10-13]。國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)分別于1999年和2008年推出AIH綜合診斷積分系統(tǒng)(修訂版)[14]和AIH簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)[15]，后者對(duì)自身抗體、血清IgG水平、肝臟組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎四個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)分，每個(gè)項(xiàng)目最高計(jì)2分，共計(jì)8分；>6分為“可能”的AIH，≥7分可確診AIH[15]。綜合診斷積分系統(tǒng)具有良好的敏感性和特異性，但較為復(fù)雜，多用于科研；簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)較前者簡(jiǎn)單易行，但可能漏診部分不典型患者[16]。

二、AIH的治療

AIH的治療分為誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療[10]，患者需長期服用免疫抑制劑[17]。治療目標(biāo)是達(dá)到疾病緩解，包括生化緩解和組織學(xué)緩解，前者指轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血清IgG和γ-球蛋白水平恢復(fù)正常，后者指肝組織活檢中界面性肝炎消失[8]。臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和組織學(xué)特點(diǎn)在連續(xù)2～3年的治療中部分改善或無改善的患者，定義為應(yīng)答不完全[8]。對(duì)于AIH的治療方案，多由臨床試驗(yàn)得出結(jié)論[8，10,18]，缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持。

1. 治療方案

① 誘導(dǎo)緩解治療：對(duì)于AIH的誘導(dǎo)緩解治療，推薦潑尼松(龍)單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤兩種方案，潑尼松(龍)起始劑量為0.5～1 mg·kg-1·d-1，并逐漸減量[18]。對(duì)于激素劑量和療程，目前尚未達(dá)成共識(shí)[10,19]。

2010年美國肝病研究學(xué)會(huì)發(fā)布的AIH診治指南推薦潑尼松(龍)起始治療劑量為60 mg/d，或潑尼松(龍) 30 mg/d聯(lián)合硫唑嘌呤(50 mg/d或1～2 mg·kg-1·d-1)[11]。2015年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)發(fā)布的AIH臨床實(shí)踐指南推薦以潑尼松(龍) 0.5～1 mg·kg-1·d-1起始治療，誘導(dǎo)2周后如總膽紅素水平低于100 μmol/L，可加用硫唑嘌呤(50 mg/d)，并逐漸調(diào)整至維持劑量1～2 mg·kg-1·d-1[12]。一項(xiàng)臨床實(shí)踐研究[17]顯示，以潑尼松(龍)40 mg/d起始治療并緩慢減量，相較于潑尼松(龍)30 mg/d快速減量，患者可更快達(dá)到生化應(yīng)答，且在維持治療中更少復(fù)發(fā)。

布地奈德屬第二代糖皮質(zhì)激素，超過90%的藥物在肝臟內(nèi)首過消除，可改善AIH患者的肝臟炎癥活動(dòng)度[20-21]。由于布地奈德和潑尼松(龍)通過同一受體發(fā)揮作用，故對(duì)潑尼松(龍)應(yīng)答欠佳的患者通常對(duì)布地奈德反應(yīng)亦較差。因失去首過消除優(yōu)勢(shì)，合并肝硬化的AIH患者難以從布地奈德治療中獲益，并可能導(dǎo)致門靜脈血栓和全身感染風(fēng)險(xiǎn)增加[8,12,18,21]。研究[22]表明對(duì)于兒童和青少年AIH患者，布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤能誘導(dǎo)和維持緩解，但該方案誘導(dǎo)緩解的效果似弱于潑尼松(龍)。

②維持緩解治療：一旦獲得緩解(轉(zhuǎn)氨酶和血清IgG水平正常、肝臟內(nèi)無炎癥活動(dòng))，推薦硫唑嘌呤單藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素維持治療[11-13]。硫唑嘌呤是重要的維持緩解治療藥物，目前相關(guān)檢查可預(yù)測(cè)硫唑嘌呤的療效和不良反應(yīng)。硫唑嘌呤是嘌呤類似物，通過干擾DNA合成發(fā)揮作用，尤其是在快速增殖的細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)中[8]。硫唑嘌呤可在體內(nèi)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)等的作用下轉(zhuǎn)化為6-甲基巰基嘌呤(6-MMP)、6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)等代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮作用。由于TPMT活性的個(gè)體差異，硫唑嘌呤代謝產(chǎn)物濃度在人群中存在差異性，基線TPMT檢測(cè)可用于預(yù)測(cè)硫唑嘌呤的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[8，10,12-13,18]。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)硫唑嘌呤治療應(yīng)答欠佳的AIH患者，應(yīng)考慮檢測(cè)其TPMT活性和硫唑嘌呤代謝產(chǎn)物濃度，有助于評(píng)估硫唑嘌呤的依從性、療效和毒性[8]。

此外，有研究[23]表明，硫唑嘌呤單藥或聯(lián)合潑尼松(龍)用于AIH患者的維持緩解治療，療效優(yōu)于潑尼松(龍)單藥治療。硫唑嘌呤聯(lián)合布地奈德在無肝硬化的AIH患者中亦可維持緩解并減少糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)[20]。最近德國學(xué)者的一項(xiàng)回顧性研究[21]提示布地奈德對(duì)不能耐受或潑尼松(龍)依賴的AIH患者有一定治療價(jià)值，但對(duì)部分患者療效有限。該研究納入的60例AIH患者(其中女性51例)因不能耐受或依賴潑尼松(龍)而改為布地奈德單藥或聯(lián)合其他免疫抑制劑[硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯(MMF)、6-巰基嘌呤(6-MP)、潑尼松(龍)]治療，治療6、12、24個(gè)月的生化應(yīng)答率分別為55%、70%和67%，但有25%的患者因?qū)Σ嫉啬蔚聭?yīng)答不完全或因其不良反應(yīng)而改回以潑尼松(龍)治療。

③療程和停藥：目前關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療的療程尚無定論，但有回顧性研究[24]發(fā)現(xiàn)所有長期緩解后停藥的患者均出現(xiàn)緩解缺失或復(fù)發(fā)。由于免疫抑制治療的不良反應(yīng)，關(guān)于停藥標(biāo)準(zhǔn)的討論從未停止[18]。2010年美國肝病研究學(xué)會(huì)和2015年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)提出的AIH指南均建議穩(wěn)定的生化緩解至少持續(xù)24個(gè)月，方可考慮停藥[11-12]。AIH的生化活動(dòng)性與組織學(xué)嚴(yán)重程度并不完全一致，組織學(xué)緩解通常晚于生化指標(biāo)改善，因而在停止免疫抑制治療前隨訪組織學(xué)已被廣泛認(rèn)可[10,12,18]。肝臟瞬時(shí)彈性成像可作為監(jiān)測(cè)AIH患者肝纖維化的無創(chuàng)手段，然而組織學(xué)仍是最準(zhǔn)確的指標(biāo)[18]。

2. 替代治療：對(duì)于不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答欠佳的AIH患者，MMF和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是常用的二線藥物，已有很多研究證實(shí)這兩類藥物 對(duì)AIH有效，但仍缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)[8，10-12,18-19]。硫唑嘌呤的初級(jí)代謝產(chǎn)物6-MP或別嘌呤醇聯(lián)合小劑量硫唑嘌呤亦可作為替代治療的選擇[8，25]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑也已被嘗試用于治療AIH。此外，生物制劑(如英夫利西單抗、利妥昔單抗)和個(gè)體化的免疫調(diào)節(jié)治療可能為AIH患者提供新的治療選擇[8,11-13,18-19]。

①M(fèi)MF：MMF是一個(gè)常用的AIH二線治療藥物[11-13]。然而對(duì)硫唑嘌呤應(yīng)答欠佳的患者，對(duì)MMF的應(yīng)答也不理想[10,18]。MMF對(duì)合并肝硬化AIH患者的療效差于無肝硬化患者，且感染率更高[26]。MMF起始劑量為0.5～1.0 g/d，誘導(dǎo)緩解劑量通常為1.0～2.0 g/d，維持治療劑量通常為0.5～1.0 g/d，且一般聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用[8]。MMF最主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉，也可出現(xiàn)血細(xì)胞減少、頭痛、胰腺炎、神經(jīng)精神癥狀、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)[8,26]。長期應(yīng)用MMF的有效性和安全性仍需進(jìn)一步探究，但因其具有致畸性，不建議用于妊娠期女性，對(duì)其是否可用于有生育需求的男性則尚存爭(zhēng)議[19]。

②鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素、他克莫司)：對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療應(yīng)答欠佳的AIH患者屬高危人群，易進(jìn)展為肝硬化或出現(xiàn)感染并發(fā)癥[18]，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑常用于此類患者。環(huán)孢素、他克莫司均可改善AIH患者的生化和免疫學(xué)指標(biāo)[8,11,13,18,27]。針對(duì)環(huán)孢素治療AIH的研究有限，目前觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)權(quán)衡其療效與不良反應(yīng)(包括高血壓、腎功能損害、高脂血癥、胰腺炎、神經(jīng)毒性等)[8]。同樣，關(guān)于他克莫司治療AIH的經(jīng)驗(yàn)亦較少，需密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、腎毒性、高血壓等[8]。一項(xiàng)全球多中心回顧性研究[28]表明，對(duì)于不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療的AIH患者，MMF和他克莫司均有很高的維持緩解率；而對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答欠佳者，他克莫司比MMF完全應(yīng)答率更高。

③ 6-MP單藥或硫唑嘌呤聯(lián)合別嘌呤醇：一些不能耐受硫唑嘌呤的AIH患者，可耐受其初級(jí)代謝產(chǎn)物6-MP，有效性和安全性已得到證實(shí)；但對(duì)硫唑嘌呤應(yīng)答欠佳的AIH患者，6-MP可能亦無效[25]。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可影響硫唑嘌呤的代謝過程及其代謝產(chǎn)物濃度。研究顯示別嘌呤醇聯(lián)合小劑量硫唑嘌呤可在對(duì)硫唑嘌呤不應(yīng)答或不耐受的AIH患者中發(fā)揮作用，使患者的生化指標(biāo)得到改善[8]。

④ mTOR抑制劑：mTOR抑制劑包括雷帕霉素、依維莫司，多用于肝移植術(shù)后抗排斥治療。mTOR抑制劑具有腎臟保護(hù)作用，可用于腎功能不全的移植術(shù)后患者和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑導(dǎo)致腎功能損害的移植術(shù)后患者[8]。目前小規(guī)模研究顯示mTOR抑制劑對(duì)AIH有一定治療作用，但需進(jìn)一步研究證實(shí)[8,12,18]。

⑤其他免疫抑制劑：甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺也被嘗試用于治療AIH，但從有效性和安全性角度考慮，目前尚無有力證據(jù)推薦其用于AIH患者的補(bǔ)救治療[8,11-13]。

⑥生物制劑和個(gè)體化的免疫調(diào)節(jié)治療：基于近年關(guān)于細(xì)胞因子在肝臟炎癥中作用的研究，靶向治療有可能為難治性AIH患者提供新的機(jī)遇。英夫利西單抗對(duì)難治性AIH有一定治療作用，但需密切監(jiān)測(cè)感染性并發(fā)癥，其有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究[8,12-13,18]。利妥昔單抗是人-鼠嵌合型CD20單克隆抗體，病例報(bào)道顯示其可改善難治性AIH患者的生化指標(biāo)和組織學(xué)表現(xiàn)[8,12-13,18]。個(gè)體化的免疫調(diào)節(jié)治療可能是未來的治療方向，如抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL細(xì)胞)活性、增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能、誘導(dǎo)CTL細(xì)胞凋亡等[8,18]。此外，CTL細(xì)胞抗原4免疫球蛋白(CTLA-4-Ig)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、重組IL-10、胚胎植入前因子(PIF)、CD3抗體、B細(xì)胞活化因子等有可能為AIH的治療提供新手段[8,18]。

⑦肝移植：肝移植是AIH重要的補(bǔ)救治療手段，尤其是對(duì)于急性重癥且對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o應(yīng)答者[8]，但有20%～30%的AIH患者在肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)[8,18-19]。移植術(shù)后免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的選擇對(duì)AIH移植術(shù)后復(fù)發(fā)有一定影響[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道長期小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑可預(yù)防移植術(shù)后AIH復(fù)發(fā)[29]。增強(qiáng)免疫抑制治療，如重新使用或采用更大劑量的糖皮質(zhì)激素和(或)優(yōu)化鈣調(diào)磷酸酶抑制劑劑量，有助于控制移植術(shù)后AIH復(fù)發(fā)[8]。對(duì)于難治性AIH，可加用雷帕霉素或硫唑嘌呤[8]。

三、特殊類型AIH

1. 急性重癥AIH：對(duì)于急性重癥AIH，目前尚無統(tǒng)一定義，通常是指存在急性肝功能衰竭和肝性腦病、腹水等并發(fā)癥的AIH[18-19]。臨床診斷和治療急性重癥AIH極具難度[18，30-31]。最新研究[32]認(rèn)為大劑量傳統(tǒng)免疫抑制治療對(duì)急性重癥AIH患者有效。治療5～7 d后應(yīng)評(píng)估療效，一旦應(yīng)答不佳或出現(xiàn)明顯的肝性腦病，應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估[18]。

2. 兒童AIH：兒童AIH的診斷和管理與成人AIH面臨相似的挑戰(zhàn)，但18歲以下起病的AIH患者似更易復(fù)發(fā)、需行肝移植且生存期較短[33]。兒童AIH的診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重新評(píng)估，如自身抗體滴度界值應(yīng)低于成人[19]。對(duì)于同時(shí)存在膽管改變和門管區(qū)炎癥的患者應(yīng)密切隨訪，約50%的兒童AIH患者可出現(xiàn)硬化性膽管炎的特征性膽管改變，并被診斷為自身免疫性硬化性膽管炎或早期原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)[19,34]。兒童AIH患者在肝移植前后均可能合并腸道炎癥，提示腸-肝對(duì)話的存在[19]。與成人患者不同的是，自身抗體滴度對(duì)監(jiān)測(cè)兒童AIH患者的疾病活動(dòng)性有意義，因此除轉(zhuǎn)氨酶和血清IgG水平恢復(fù)正常外，兒童AIH患者的治療目標(biāo)還需達(dá)到自身抗體轉(zhuǎn)陰或呈低滴度水平[12,18]。對(duì)于兒童AIH的治療目前尚無共識(shí)[19]。合并自身免疫性硬化性膽管炎的AIH患者除應(yīng)用潑尼松(龍)和硫唑嘌呤治療外，還需聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸(15～20 mg/kg)[18]。

四、結(jié)語

綜上所述，AIH的診斷較為復(fù)雜，需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、血清學(xué)檢查和病理表現(xiàn)綜合診斷。AIH的治療為個(gè)體化的長期治療，由于標(biāo)準(zhǔn)治療方案的不良反應(yīng)和局限性，部分患者難以耐受或應(yīng)答欠佳，因此需進(jìn)一步探索二線藥物和治療方案。期待未來有更多有效的治療藥物和治療方案應(yīng)用于臨床，為AIH的個(gè)體化、精準(zhǔn)化管理提供選擇。

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