急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的影響因素

董秋艷，樊麗娟，蘇 慧，白智華

腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一，在全球居死因第二位，在中國近年已躍升為首位死因，且是導(dǎo)致成年人長期殘疾的主要原因[1]，其中急性缺血性卒中(acute ischemic stroke， AIS)占70%～80%。目前，rt-PA靜脈溶栓也是唯一經(jīng)FDA批準的治療AIS的方法。但治療時間窗狹窄(<4.5 h)、大血管再通率低及出血風(fēng)險[2]，限制了rt-PA的使用。隨著人類在缺血性卒中治療的探索，尤其是2014年底到2015年間先后發(fā)布的MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA、SWIFT PRIME以及REVASCAT幾項血管內(nèi)治療陽性結(jié)果的公布[3-7]，促進了指南的更新，也標志著缺血性卒中急性期血管內(nèi)治療取得重大進展。與靜脈溶栓比較，血管內(nèi)治療能否減少患者早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生呢？本研究旨在探索影響患者早期神經(jīng)功能惡化的因素。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2012-01至2015-10收治的AIS患者112例，其中男 60例，女52例，年齡(61±11 )歲?；颊咦园l(fā)病至入院治療不超過4.5 h，首選rt-PA靜脈溶栓治療，劑量(0.9±0.1) mg/kg，發(fā)病6 h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞卒中或24 h內(nèi)的后循環(huán)患者，在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上采用血管內(nèi)治療。排除標準：(1)碘過敏或造影劑過敏；(2)金屬和造影器材過敏；(3)有嚴重出血傾向或出血性疾病，血小板計數(shù)≤50×103/L；(4)全身感染未控制或穿刺點局部感染；(5)嚴重心、肝、腎功能不全；(6)并發(fā)腦疝或其他危及生命的情況。本研究經(jīng)院倫理委員會通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷方法 患者入院即刻采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分對神經(jīng)功能缺失進行評估，連續(xù)評估3 d，3 d內(nèi)NIHSS 最高分較入院時增加2分或以上為早期腦卒中(early neurological deterioration，END)[8]。以上評估由 1名對患者神經(jīng)影像資料不知情的醫(yī)師進行。

1.3 相關(guān)因素分析方法 將112例入組患者按照是否有END分為END組和非END組。比較兩組患者人院時的臨床資料，包括性別、年齡、血壓(收縮壓、舒張壓)、血脂(三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)、空腹血糖、血清纖維蛋白原、同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白、尿酸、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病)、吸煙史、治療前神經(jīng)功能評分、TOAST病因?qū)W分型、來院到開始治療的時間，以及不同治療方式(靜脈溶栓與橋接治療)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，非正態(tài)分布計量資料比較用Kruskal-Wallis或Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗或Fisher檢驗。將單因素分析中P<0.20的觀察指標納入Logistic回歸模型(Forward法)以確定急性缺血性卒中患者發(fā)生END的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

112例AIS患者中，END組為34例，該組中單純靜脈溶栓病例為27例(79.41%);其余78例為非END組，其中單純靜脈溶栓有73例(93.58%)。由表1可見，有效觀察指標包括年齡、性別、入院時NIHSS評分、血脂異常、空腹血糖、DNT(Door to Needle Time)、糖尿病及不同治療方式。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，不同治療方式(OR=6.67，95%CI1.24～34.93，P=0.025)、血脂水平(總膽固醇、HDL及LDL)(OR=1.03，95%CI1.01～1.06，P= 0.034)及糖尿病控制情況(既往糖尿病及空腹血糖水平)，OR=1.16，95%CI1.03～1.31，P=0.017是END的獨立預(yù)測因素(表2)。

項目非END組(n=78)END組(n=34)P年齡(歲)59.47±10.5962.91±13.070.145入院時NIHSS評分10.29±4.8213.12±5.430.007總膽固醇(mmol/L)4.93±1.055.60±1.810.074高密度脂蛋白(mmol/L)1.17±0.261.49±0.810.055低密度脂蛋白(mmol/L)3.13±1.013.75±1.690.084空腹血糖(mmol/L)6.47±1.9010.15±6.310.005收縮壓(mmHg)150.29±22.05153.38±27.560.530舒張壓(mmHg)91.74±14.0992.06±20.960.926同型半胱氨酸(μmol/L)16.16±16.0910.72±6.750.314尿酸(mmol/L)292.70±82.85310.63±100.840.546糖化血紅蛋白(%)6.80±2.287.68±2.480.602纖維蛋白原(g/L)3.14±0.873.25±1.230.619女性(n;%)40(51.28)12(35.29)0.120DNT(h)3.43±1.464.40±3.180.029糖尿病(n;%)9(11.54)10(29.41)0.021單純靜脈溶栓(n;%)73(93.58)27(79.41)0.012高血壓病(n;%)43(55.13)22(64.71)0.347高脂血癥(n;%)26(33.33)10(29.41)0.684TIA(n;%)1(1.28)0(0)0.509吸煙(n;%)16(20.51)4(11.76)0.269飲酒(n;%)5(6.41)3(8.28)0.650冠心病(n;%)11(21.79)11(32.35)0.238

注：DNT(door to needle time)，進入醫(yī)院到治療(靜脈溶栓或橋接治療)的時間

表2 急性缺血性卒中患者早期腦卒中的影響因素，Logistic回歸分析結(jié)果

注：TC，總膽固醇；HDL，高密度脂蛋白膽固醇；LDL，低密度脂蛋白膽固醇

3 討 論

研究表明，腦的重量占體重的2%～3%，但其所需要的血流量則占心輸出量的15%～20%。腦組織幾乎沒有氧和葡萄糖的儲備，對缺血、缺氧性損傷非常敏感，當(dāng)平均半球血流量減少到每分鐘25～30 ml/100 g，可發(fā)生精神錯亂，甚至意識喪失。腦部血液供應(yīng)的障礙可造成缺氧和葡萄糖不足，迅速引起腦功能紊亂和腦組織的破壞，30 s后腦電圖即呈“平線”，1 min后神經(jīng)元功能的恢復(fù)就緩慢；3～4 min后腦組織內(nèi)游離葡萄糖均消耗殆盡，腦神經(jīng)元細胞功能難望完全恢復(fù)正常；停止4～5 min后腦神經(jīng)元細胞開始壞死。急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及周圍的缺血半暗帶組成，半暗帶內(nèi)的腦細胞，還存在著大量處于休眠狀態(tài)或半休眠狀態(tài)的腦細胞，這些細胞僅能維持自身形態(tài)的完整，由于缺少能量的供應(yīng)，無法行使原有的正常功能。因此，如何挽救“缺血半暗帶”，成為目前臨床治療的關(guān)鍵。通過治療，使原來栓塞的腦動脈血管重新通暢或建立新的側(cè)支循環(huán)，使原來處于缺血狀態(tài)的大面積腦細胞恢復(fù)血液供應(yīng)，增加能量物質(zhì)的供應(yīng)，休眠與半休眠的腦細胞就會被重新激活，逐漸恢復(fù)正常的腦功能。因此缺血半暗帶腦細胞損傷的可逆性是臨床溶栓治療的病理學(xué)基礎(chǔ)。

隨著我國人口老齡化進程加快，缺血性卒中已成為中老年人群的常見病和多發(fā)病，具有致殘率高、臨床預(yù)后不佳等特點。由于END患者病情出現(xiàn)階梯式惡化，導(dǎo)致更加嚴重的功能障礙，從而使得病死率和致殘率急劇上升，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。文獻[9, 10]報道，缺血性腦卒中患者END發(fā)生率為10%～40%，與本研究數(shù)據(jù)(30.4%)相吻合。既往研究發(fā)現(xiàn)以下幾個因素與END密切相關(guān)：入院時神經(jīng)功能缺損程度、收縮壓、纖維蛋白原水平、治療的延誤，以及既往糖尿病病史[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，血脂控制不佳是END的危險因素之一(OR=1.03，95%CI1.01～1.06，P=0.034)(表2)。既往研究提示，高脂血癥與缺血性腦卒中之間的關(guān)聯(lián)是有爭議的，但有越來越多的證據(jù)表明兩者之間呈正相關(guān)[14]，因為大多研究發(fā)現(xiàn)治療高脂血癥可降低缺血性卒中的風(fēng)險[15]。高脂血癥促進動脈粥樣硬化和血栓形成，其機制包括內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮源性血管舒張功能受損、增加血液黏度，以及纖維蛋白原水平[16]。然而，高脂血癥對缺血性腦卒中急性期的影響不明確。在以往研究中發(fā)現(xiàn)，高血脂水平與入院時神經(jīng)功能缺損的嚴重程度正相關(guān)[17]；而高脂血癥與END相關(guān)，可能是告知血脂促進血液凝固，影響側(cè)支循環(huán)的建立，以及影響微循環(huán)。最終導(dǎo)致腦梗死面積擴大及神經(jīng)元壞死。

本研究另一發(fā)現(xiàn)與既往研究大致相同，即糖尿病是卒中及高血壓主要的獨立危險因素之一，與卒中后神經(jīng)功能缺損的嚴重程度密切相關(guān)[18]。糖尿病患者出現(xiàn)END的原因可能有以下幾種可能：(1)文獻[19, 20]發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠卒中模型缺血后炎性反應(yīng)強烈，以及神經(jīng)保護熱休克蛋白基因表達衰減；(2)其他的研究表明，糖尿病促進基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，增加血腦屏障(BBB)的通透性和更多的炎性細胞浸潤，導(dǎo)致缺氧缺血性損傷后的神經(jīng)元死亡數(shù)量增加[21]；此外，高凝狀態(tài)也是2型糖尿病患者主要血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致AIS患者預(yù)后的相關(guān)因素[21]；(3)糖耐量異常的患者存在高血糖和胰島素抵抗，長期暴露在高血糖的環(huán)境中，導(dǎo)致廣泛的血管病變和血液高凝狀態(tài)，也是導(dǎo)致缺血性卒中后更廣泛的神經(jīng)損傷的主要原因[22, 23]?？傊悄虿〖案哐菭顟B(tài)是導(dǎo)致急性缺血性卒中后早期神經(jīng)功能惡化的因素之一。

本研究首次發(fā)現(xiàn)不同的治療方式也是影響缺血性卒中END惡化的因素之一。筆者認為，腦血管閉塞是END最重要的獨立預(yù)測因素之一。血管閉塞導(dǎo)致遠端低灌注，如果能夠建立及時有效的側(cè)支循環(huán)將有助于缺血性卒中的快速恢復(fù)，在急性腦卒中的早期磁共振成像研究中也證明大血管閉塞和側(cè)支循環(huán)衰竭是END的主要因素之一[10, 24]，但血管內(nèi)治療再通率明顯高于靜脈溶栓，從而導(dǎo)致不同的END的發(fā)生率。約34%靜脈溶栓的患者發(fā)生早期再閉塞，尤其合并同側(cè)頸動脈重度狹窄的大腦中動脈rt-PA溶栓后更容易發(fā)生再閉塞，而血管內(nèi)治療可避免此類事件[25, 26]。因此，與單純靜脈溶栓比較，選擇合適的病例采用血管內(nèi)治療可降低END。

本研究存在以下不足，首先本研究是回顧性研究，那些沒有接受rt-PA或橋接治療的患者沒有納入該項研究中；其次，本研究是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的單中心研究，病例選擇可能存在著偏移，但可提示缺血性卒中后早期功能惡化的相關(guān)影響因素；再次，筆者發(fā)現(xiàn)在本研究中AIS的短期預(yù)后不確定，因此，有必要長期隨訪后進一步的研究結(jié)果。

綜上所述，缺血性卒中患者常發(fā)生END，與預(yù)后不良和死亡密切相關(guān)。若能夠早期識別和管理高血糖、高脂血癥及大動脈閉塞能夠減少END的發(fā)生，雖然高血糖是預(yù)測END的指標，但通過控制高血糖能否改善腦卒中預(yù)后的相關(guān)證據(jù)不足。同樣，不同治療方式(靜脈溶栓或橋接治療)能否降低END的發(fā)生亦缺乏前瞻性研究的有效證據(jù)。進一步探討這些問題的研究可能會提高我們對END的理解，從而降低END的發(fā)生，進一步提高AIS患者的預(yù)后。

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