特發(fā)性膜性腎病的臨床特征與治療策略

王 倩，高 燕，李林倩，李向萌，陳玉杰，張海松，邢 亮

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是成人腎病綜合征最常見(jiàn)病因之一，病因未明者稱(chēng)為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)。IMN臨床表現(xiàn)多樣，預(yù)后差別較大，有33.3%患者可自行緩解，也有一部分患者隨著疾病進(jìn)展，腎功能進(jìn)行性惡化，最終發(fā)展至終末期腎病。近年來(lái)，IMN的發(fā)病率在逐年增高，因此，提高及完善臨床對(duì)IMN的認(rèn)識(shí)尤為重要。本研究對(duì)IMN患者的臨床、病理資料進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床提供經(jīng)驗(yàn)性指導(dǎo)及借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2015-07至2017-06河北大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院行腎穿刺活檢術(shù)明確診斷為IMN的患者336例，均排除病毒性肝炎、腫瘤等各種原因所致的繼發(fā)性膜性腎病，入選患者均有完整病史、臨床及病理資料。按照年齡分為青年組(<40歲)、中年組(40～60歲)、老年組(>60歲)3組；按照病理分期分為Ⅰ期、Ⅰ-Ⅱ期、Ⅱ期、Ⅱ-Ⅲ期及AMN共5組。

1.2 方法 收集患者一般資料，24 h尿蛋白、肌酐等生化指標(biāo)。采用2009年慢性腎臟病流行病學(xué)合作組(CKD-EPI)公式[1]，計(jì)算eGFR。病理診斷分期參考鄒萬(wàn)忠《腎活檢病理學(xué)》[2]膜性腎病分期標(biāo)準(zhǔn)。腎小球節(jié)段性硬化、球性硬化參照IgA腎病Katafuchi積分標(biāo)準(zhǔn)[3]。硬化積分：按照節(jié)段性或球性硬化腎小球占小球總數(shù)的百分比，分為0～4分。0分：無(wú)，1分：<10%，2分：10%～25%，3分：25%～50%，4分：>50%。腎小管-間質(zhì)病變包括腎小管萎縮、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化?；仡櫺苑治龌颊叩囊话阗Y料、臨床表現(xiàn)及病理特征，按年齡分組比較臨床病理特征，按不同病理分期進(jìn)行臨床指標(biāo)的比較。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 行腎穿刺活檢共513例，其中IMN 336例，占65.5%。336例中，男207例，女129例，男女比例1.6∶1。年齡16～74歲，平均(48.4±13.1)歲。城鎮(zhèn)75例，鄉(xiāng)村261例，城鄉(xiāng)比例0.29∶1。農(nóng)民283例(84.2%)，工人14例(4.2%)，學(xué)生7例(2.1%)，教師4例(1.2%)，公務(wù)員2例(0.6%)，公司職員14例(4.2%)，其他12例(3.6%)。經(jīng)比較，農(nóng)民患者構(gòu)成比顯著高于其他職業(yè)(P<0.05)。發(fā)病季節(jié)方面：春季94例(28.0%)，夏季84例(25.0%)，秋季82例(24.4%)，冬季76例(22.6%)，春季發(fā)病構(gòu)成比高于其他季節(jié)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 臨床表現(xiàn) 腎病綜合征257例(76.5%)，慢性腎炎綜合征52例(15.5%)，單純性蛋白尿23例(6.8%)，伴高血壓者151例(44.9%)，伴腎衰竭者3例(0.89%)，伴鏡下血尿者177例(52.7%)，其中，腎病綜合征構(gòu)成比顯著高于其他臨床表現(xiàn)類(lèi)型(P<0.05)。

2.3 病理特征 病理分期以Ⅰ期為主，占58.6%，未見(jiàn)Ⅳ期患者。光鏡下伴有腎小管-間質(zhì)損害者212例。免疫熒光檢查顯示，免疫復(fù)合物沉積以IgG和C3沉積為主(表1)。

表1 336例特發(fā)性膜性腎病患者的病理特征

2.4 各年齡組比較 各年齡組發(fā)病例數(shù)分別為青年組89例(26.5%)、中年組176例(52.4%)、老年組71例(21.1%)。老年組與青、中年組比較，伴高血壓者較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中年組與青年組、老年組比較，男性比例較低，鏡下血尿比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨年齡增高，eGFR逐漸下降(P<0.05，表2)；3組患者舒張壓、貧血、白蛋白、血肌酐、總膽固醇、三酰甘油、腎小球硬化積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 不同病理分期比較 隨病理分期加重，貧血患者比例逐漸增多，腎小球硬化積分逐漸增高(P<0.05)；各病理分期在男性比例、高血壓、血尿、24 h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、eGFR上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

臨床資料青年組(n=89)中年組(n=176)老年組(n=71)男性(n;%)60(67.4)94(53.4)①53(74.6)②高血壓(n;%)34(38.2)73(41.5)44(62.0)①②收縮壓(mmHg)131.1±15.5134.1±18.8140.8±20.2①舒張壓(mmHg)83.7±10.783.5±12.882.1±11.324h尿蛋白(g)8.0±4.68.2±5.66.0±3.4②白蛋白(g/L)23.3±6.524.9±5.623.3±6.3貧血(n;%)7(7.9)25(14.1)7(9.9)血尿(n;%)33(37.1)113(64.2)①31(43.7)肌酐(μmol/L)64.1±15.164.0±20.366.9±20.6尿酸(μmol/L)392.6±94.7358.6±91.5①335.8±72.3①總膽固醇(mmol/L)7.5±2.37.2±1.97.6±1.9三酰甘油(mmol/L)2.8±2.22.8±1.92.3±1.9eGFR[ml/(min·1.73m2)]119.6±13.1103.6±14.5①92.2±14.6①②MNⅠ(n;%)38(42.7)110(62.5)49(69.0)MNⅠ-Ⅱ(n;%)15(16.9)20(11.4)10(14.1)MNⅡ(n;%)29(32.6)38(21.6)8(11.3)MNⅡ-Ⅲ(n;%)1(1.12)4(2.3)3(4.2)MNⅢ(n;%)1(1.12)00AMN(n;%)5(5.62)4(2.3)1(1.4)腎小球硬化積分(分)0.29±0.760.18±0.480.23±0.54

注：與青年組比較，①P<0.05；與中年組比較，②P<0.05

臨床資料Ⅰ期(n=197)Ⅰ-Ⅱ期(n=45)Ⅱ期(n=75)Ⅱ-Ⅲ期(n=8)AMN期(n=10)男性(n;%)123(62.4)31(68.9)42(56.0)5(62.5)5(50.0)年齡(歲)50.8±11.846.1±12.742.9±13.5①53.5±8.9②48.0±14.2高血壓(n;%)90(45.7)20(44.4)30(40.0)6(75.0)4(40.0)貧血(n;%)14(7.1)4(8.9)12(16.0)①4(50.0)①③4(40)①③血尿(n;%)101(51.3)24(53.3)41(54.7)6(75)5(50)24h尿蛋白(g/24h)7.3±4.88.8±4.68.0±5.26.9±5.610.5±7.6白蛋白(g/L)25.2±5.820.8±6.0①23.2±6.325.3±3.6 23.2±5.2血肌酐(μmol/L)62.9±15.068.9±17.663.7±19.365.9±19.393.0±57.6eGFR[ml/(min·1.73m2)]105.2±14.2103.7±20.4109.4±17.199.0±17.885.8±39.6硬化積分(分)0.13±0.370.16±0.430.25±0.551.00±1.20①②③1.40±1.65①②③

注：與Ⅰ期組比較，①P<0.05；與Ⅱ期組比較，②P<0.05；與Ⅰ-Ⅱ期組比較，③P<0.05

3 討 論

國(guó)內(nèi)研究顯示，近年來(lái)IMN在原發(fā)性腎小球疾病中所占的比例從16.8%上升至29.6%[4]，呈明顯上升趨勢(shì)。本研究選取我院行腎穿刺活檢的513例患者中，診斷為IMN的為336例，占65.5%，遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)水平。IMN好發(fā)于成年男性，常因水腫、大量蛋白尿就診。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IMN男女比例為1.6∶1，發(fā)病年齡主要在40～59歲，城鄉(xiāng)患者比例為0.29∶1，農(nóng)民所占比例顯著高于其他職業(yè)，考慮可能與農(nóng)民接觸農(nóng)藥等有毒有害物質(zhì)的機(jī)會(huì)多，且防護(hù)措施欠佳有關(guān)，亦不排除人口結(jié)構(gòu)的影響。本研究顯示IMN的發(fā)病以春季居多，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該病的發(fā)生是否與季節(jié)、環(huán)境因素有關(guān)，尚需進(jìn)一步的探討。

IMN患者70%～80%表現(xiàn)為腎病綜合征，15%～55%伴有高血壓，鏡下血尿發(fā)生率為30%～50%，但肉眼血尿罕見(jiàn)，<10%患者起病時(shí)有腎功能不全[5]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎病綜合征占76.5%、高血壓44.9%、伴腎功能不全少見(jiàn)，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致。鏡下血尿(52.7%)比例較高，可能與檢測(cè)方法逐漸精確有關(guān)。中老年組較青年組血尿發(fā)生率高，同時(shí)隨著病理分期增高，血尿發(fā)生率亦逐漸增加。血尿在IMN中的臨床意義尚需進(jìn)一步研究。本研究中，老年患者高血壓比例明顯增高，以收縮壓增高為主，除腎臟本身的因素外，考慮可能與老年患者血管彈性差、臟器調(diào)節(jié)能力下降有關(guān)。

MN病理改變主要為腎小球毛細(xì)血管袢基底膜上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積，破壞基底膜正常結(jié)構(gòu)，引起血漿內(nèi)物質(zhì)外漏增多，早期可表現(xiàn)為選擇性蛋白尿，晚期則為非選擇性蛋白尿；腎小管-間質(zhì)在早期基本正常，晚期可發(fā)生腎小管萎縮，血管壁增厚及間質(zhì)纖維化[5]。國(guó)內(nèi)外許多研究報(bào)道，IMN患者病理分期以Ⅰ期、Ⅱ期居多[6,7]。免疫熒光以IgG、C3于腎小球毛細(xì)血管壁呈顆粒狀沉積為特征性表現(xiàn)，若免疫熒光以IgG1、IgG2為主或以IgG1為主并出現(xiàn)C4和C1q沉積，需仔細(xì)排除繼發(fā)性膜性腎病的可能[8]。本研究發(fā)現(xiàn)患者病理分期以Ⅰ期居多，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致。63.1%的患者伴有腎小管-間質(zhì)病變，隨腎臟病理分期的加重，腎小球硬化逐漸加重。有研究報(bào)道，腎小管間質(zhì)病變是腎臟病惡化進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因子。左科等[9]研究217例特發(fā)性膜性腎病患者后發(fā)現(xiàn)，腎小管-間質(zhì)病變是進(jìn)展至終末期腎臟病(ESRD)的高危因素，多因素分析亦證實(shí)腎活檢時(shí)存在腎小管間質(zhì)慢性病變和腎功能下降是膜性腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于老年、男性、大量蛋白尿、病理分期較高、伴有腎小管及間質(zhì)纖維化的IMN患者需要給予更積極的干預(yù)。

目前，IMN患者均需接受控制血壓、改善水腫、預(yù)防心血管及血栓栓塞事件發(fā)生的非手術(shù)治療，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)患者情況制定個(gè)體化治療方案。臨床研究顯示，單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療IMN無(wú)效，免疫抑制藥已廣泛應(yīng)用于中高危腎功能惡化的患者。如果符合免疫抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)，2012KDIGO指南推薦[10]，首選烷化劑(環(huán)磷酰胺)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療6個(gè)月，不耐受烷化劑的患者可用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑作為替代治療。利妥昔單抗、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)作為治療IMN的新型藥物，已有部分研究證實(shí)其療效，但仍需大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。近年來(lái)，M型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2receptor，PLA2R)在IMN患者血清中被測(cè)出，IMN被認(rèn)為是一種針對(duì)PLA2R的自身免疫疾病[11]，我們期待IMN的發(fā)病機(jī)制研究取得的重大進(jìn)展，以便為IMN提供新的治療策略。

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