固定劑量氨氯地平聯(lián)合貝那普利對比單藥治療高血壓有效性和安全性的Meta分析

趙麗娜 胡浩琛 蔣杰 張?zhí)锾?/p>

[摘要] 目的 評價氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg對比氨氯地平單藥及貝那普利單藥治療高血壓患者的效果以及安全性。 方法 全面檢索1995年1月～2017年2月數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、維普、PubMed、Web of Science、Springer中的有關(guān)高血壓臨床藥物治療和調(diào)查分析相關(guān)研究。由2位研究者根據(jù)納入、排除標準篩選文獻并且提取相關(guān)數(shù)據(jù)，采用Stata 14.0進行統(tǒng)計分析。 結(jié)果 5篇隨機對照試驗，共964例患者納入研究。Meta分析結(jié)果：在有效性方面，氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg治療高血壓的臨床效果優(yōu)于單藥治療組[RR = 1.49，95%CI（1.34～1.65），P = 0.000]，且優(yōu)于氨氯地平單藥治療或貝那普利單藥治療[RR = 1.47，95%CI（1.17～1.86），P = 0.01;RR = 1.49，95%CI（1.32～1.68），P = 0.000];在安全性方面，氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg治療高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.23，95%CI（0.94～1.62），P = 0.164]，與氨氯地平單藥或貝那普利單藥比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.37，95%CI（0.75～2.53），P = 0.377;RR = 1.20，95%CI（0.88～1.63），P = 0.269]。最常見的不良反應(yīng)分別為頭疼、頭暈、咳嗽、水腫、病毒感染，且其發(fā)生率與聯(lián)合組與單藥組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg治療高血壓患者的有效性優(yōu)于氨氯地平單藥和貝那普利單藥且安全性無顯著差異。

[關(guān)鍵詞] 高血壓;貝那普利;氨氯地平;Meta分析

[中圖分類號] R544.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2018）12（c）-0099-06

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg in patients with hypertension in comparison with single Amlodipine and Benazepril monotherapy. Methods A comprehensive search was conducted on the databases of CNKI， VIP， PubMed，Web of Science and Springer from January 1995 to February 2017 for relevant studies on the clinical drug treatment and investigation and analysis of hypertension. Two investigators screened the literature based on inclusion and exclusion criteria and extracted relevant data，using stata 14.0 for statistical analysis. Results A total of 5 randomized controlled trials were included， and a total of 964 patients were included in the study. Meta-analysis showed that Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg were more effective in the treatment of hypertension than single-drug treatment group [RR = 1.49， 95%CI （1.34-1.65）， P = 0.000]， and it was superior to Amlodipine alone or Benazepril alone in the treatment of hypertension [RR = 1.47， 95%CI（1.17-1.86）， P = 0.01; RR = 1.49， 95%CI （1.32-1.68）， P = 0.000]. In terms of safety， the incidence of adverse reactions of Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg in the treatment of hypertension were not significantly different from that of the single drug treatment group [RR = 1.23， 95%CI （0.94-1.62）， P = 0.164]. There was no significant difference compared with Amlodipine or Benazepril in the treatment of hypertension [RR = 1.37， 95%CI （0.75-2.53）， P = 0.377; RR = 1.20， 95%CI （0.88-1.63）， P = 0.269]. The most common adverse reactions were headache， dizziness， cough， sinusitis， edema， and viral infection， and the incidence rate was not significantly different between the combination group and the single drug group. Conclusion Amlodipine 2.5 mg combined with Benazepril 10 mg is more effective than amlodipine and benazepril alone in the treatment of hypertension， and there is no significant difference in safety.

[Key words] Hypertension; Benazepril; Amlodipine; Meta-Analysis

目前，心血管病死亡占中國居民疾病死亡的40%以上，心血管死亡的病例中，高血壓占1/3，是我國居民的首位死亡原因，高血壓對我國造成的疾病負擔(dān)相當(dāng)嚴重，中國約有高血壓患者3.3億[1-4]，成人（18歲及以上）高血壓患病率為27.8%[5]。氨氯地平可單用或者聯(lián)用治療各種類型高血壓和心絞痛[6-7]。貝那普利可發(fā)揮降壓作用[8-9]。Jamerson等[10]發(fā)表在新英格蘭雜志上的一篇研究表明，氨氯地平聯(lián)合貝那普利在降低高血壓患者心血管事件發(fā)生率方面優(yōu)于其他聯(lián)合治療方案。錢盾等[11]學(xué)者進行的一項氨氯地平聯(lián)合貝那普利對比貝那普利單藥治療輕中度高血壓的Meta分析結(jié)果表明，聯(lián)合組比單藥組降低舒張壓與收縮壓更加明顯，且聯(lián)合組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于單藥組。但該研究將氨氯地平及貝那普利的各種劑量均納入了研究，存在異質(zhì)性較大的問題。本研究通過對所有相關(guān)臨床試驗的研究進行Meta分析，探討氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg固定劑量與氨氯地平單藥或貝那普利單藥在治療高血壓的臨床效果和安全性方面存在的差異。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究根據(jù)PRISMA條目進行系統(tǒng)綜述和Meta分析[12-13]。由2位研究者獨立檢索，以關(guān)鍵字“氨氯地平”“貝那普利”“高血壓”搜索中文網(wǎng)站“知網(wǎng)”“維普”;關(guān)鍵字“Amlodipine、“Benazpril”“hypertension”搜索英文網(wǎng)站“PubMed”“Web of science”“springer”。限定檢索時間為1995年1月～2017年2月，限定語種為英文和中文。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①文獻類型：隨機臨床試驗，無論是否采用隱藏分組，盲法及隨訪;②研究對象：18歲以上高血壓患者，男女不限;③干預(yù)措施：試驗組采用氨氯地平（口服，2.5 mg/次，1次/d，）2.5 mg聯(lián)合貝那普利或者氨氯地平貝那普利片（口服，氨氯地平2.5 mg，鹽酸貝那普利10 mg，1次/d），對照組采用貝那普利或者氨氯地平，劑量不限，給藥方式為口服;排除標準：①試驗組劑量非氨氯地平2.5 mg或貝那普利10 mg;②無療效指標;③非隨機對照試驗;④重復(fù)發(fā)表的試驗;⑤中文論著發(fā)表于非中國核心期刊;⑥以非中文或非英文發(fā)表。

1.3 結(jié)局指標

根據(jù)2010年中國高血壓防治指南[8]，降壓有效定義為舒張壓下降10 mmHg以上，并達到正常范圍（≤140/90 mmHg），或舒張壓下降20 mmHg以上，但未達到正常范圍。①選取總有效率作為有效性的指標，總有效率定義為治療期間，降壓有效的患者占所有入組患者的比例;②不良反應(yīng)按照中國不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的不良反應(yīng)評判標準。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2位研究者根據(jù)預(yù)提取表格獨立提取以下信息：①研究基本特征：包括年齡、疾病類型等基線情況;②研究設(shè)計：是否前瞻、是否采用盲法、是否記錄失訪等;③干預(yù)措施：結(jié)局指標，不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。當(dāng)所觀察事件發(fā)生率較低時，計數(shù)資料采用比值比（OR）為影響分析統(tǒng)計量。當(dāng)所觀察事件發(fā)生率較高時，計數(shù)資料采用相對危險比（RR）為影響分析統(tǒng)計量。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（P >0.1，I2 < 50%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P < 0.1，I2 > 50%），分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析。若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用漏斗圖分析方法及Egger線性回歸法對納入文獻的發(fā)表偏倚進行分析。

2 研究結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共初檢相關(guān)文獻806篇，去除重復(fù)134篇。在閱讀題目和摘要的基礎(chǔ)上，排除無具體實質(zhì)性內(nèi)容179篇、非臨床研究132篇、非治療性的研究138篇、動物研究79篇，初篩后共179篇，在閱讀全文基礎(chǔ)上，排除159篇，最終5篇[14-18]隨機對照試驗符合納入標準。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

將5項研究[14-18]均進行了基線可比性檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然后采用Cochrane風(fēng)險評估工具評估納入的RCT，結(jié)果如圖2～3。從納入的5項研究[14-18]質(zhì)量評價表可知，F(xiàn)ogari等[16]、Fishman等[17]、Yan等[18]三個研究者的研究質(zhì)量較高。各項偏倚風(fēng)險較低;而其余兩組研究因未提供分配隱藏的方法，未采用隨機分組等可能存在一定的選擇偏倚，見圖1～2。

2.3 納入研究基本特征

根據(jù)檢索制訂納入研究基本特征表，并將結(jié)果匯總，見表1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效性分析 ?共5篇[14-18]氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利與10 mg與氨氯地平單藥或貝那普利單藥對比治療高血壓的臨床試驗，964例患者納入研究（聯(lián)合用藥組483例，單藥組481例）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（χ2=4.36，I2 = 0.0%，P = 0.499），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.49，95%CI（1.34～1.65），P = 0.000]。亞組分析顯示，氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg的降壓效果優(yōu)于單藥（氨氯地平及貝那普利）治療[RR = 1.47，95%CI（1.17～1.86），P = 0.01;RR= 1.49，95%CI（1.32～1.68），P = 0.000]（圖3）。漏斗圖分析顯示，納入的5篇[14-18]研究左右相對對稱且Egger線性回歸結(jié)果顯示，P = 0.153，說明本研究無明顯的發(fā)表偏倚（圖4）。

2.4.2 安全性分析 ?共5篇[14-18]氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg與貝那普利單藥或氨氯地平單藥對比治療高血壓的臨床試驗，964例患者納入研究（聯(lián)合用藥組483例，單藥組481例）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無異質(zhì)性（χ2=2.09，I2 = 0.0%，P = 0.837），采用固定模型。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.23，95%CI（0.94～1.62），P = 0.164]，氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg的不良反應(yīng)發(fā)生率相比單藥治療高血壓的（氨氯地平及貝那普利）不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.37，95%CI（0.75～2.53），P = 0.377;RR = 1.20，95%CI（0.88～1.63），P = 0.269]（圖5）。漏斗圖分析顯示，納入的5篇[14-18]研究左右相對對稱且Egger線性回歸結(jié)果顯示，P = 0.453，說明本研究無明顯的發(fā)表偏倚（圖6）。

2.4.3 最常見的不良反應(yīng) ?5篇[14-18]臨床試驗報道了共20種不良反應(yīng)，分別為頭疼、頭暈、心悸、面部潮紅、鼻竇炎、鼻炎、咽炎、咳嗽、水腫、病毒感染、腰背炎、上呼吸道感染、牙痛、胸痛、過敏、肌疼、掉發(fā)、睡眠障礙、勃起功能障礙、惡心。本研究對最常見的不良反應(yīng)進行了Meta分析（表2），結(jié)果顯示所有的不良反應(yīng)氨氯地平聯(lián)合貝那普利相比單藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，另外對所有納入試驗報道的常見不良反應(yīng)進行單組率Meta分析，聯(lián)合用藥及單藥的不良反應(yīng)發(fā)生率報道見表3。

3 討論

本研究納入5篇[14-18]臨床試驗。其中，4篇含有氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg與貝那普利的臨床療效比較[14，16-18]，2篇含有氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg與氨氯地平的臨床療效比較[15，17]。本研究分為兩個亞組進行Meta分析。結(jié)果提示：有效性方面，氨氯地平2.5 mg與貝那普利10 mg聯(lián)合治療高血壓的臨床效果優(yōu)于單藥治療[RR = 1.49， 95%CI（1.34～1.65），P = 0.000]。在安全性方面，氨氯地平2.5 mg與貝那普利10 mg聯(lián)合治療高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥治療比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.22， 95%CI（0.92～1.61），P = 0.164];此外，本研究還對最常見的不良反應(yīng)進行了Meta分析，分別為頭疼、頭暈、咳嗽、水腫、病毒感染。結(jié)果顯示所有最常見的不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合治療組與單藥治療組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且由單組率分析結(jié)果可知不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。結(jié)果提示氨氯地平2.5 mg與貝那普利10 mg聯(lián)合治療高血壓的臨床效果優(yōu)于單藥治療，且安全性好。

樊朝美等[20]一項關(guān)于氨氯地平貝那普利復(fù)方制劑與貝那普利單方治療輕中度高血壓的多中心隨機雙盲平行對照研究結(jié)果表明，兩組的不良反應(yīng)事件均為干咳、頭暈和頭疼，且氨氯地平貝那普利復(fù)方制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率低于貝那普利單藥，且具有統(tǒng)計學(xué)意義，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.8%和35.5%（P = 0.003）。此外Neutel等[22]一項評價氨氯地平貝那普利復(fù)方片對比鹽酸貝那普利或苯磺酸氨氯地平治療嚴重性收縮性高血壓的臨床試驗表明，復(fù)方片組水腫的發(fā)生率低于單方組，分別為3.8%、9.4%和5.6%。根據(jù)以上研究結(jié)果表明氨氯地平與貝那普利兩藥組合成的固定劑量復(fù)方制劑可降低不良反應(yīng)發(fā)生率與水腫發(fā)生率。本研究存在納入的總文獻較少，且目前臨床上納入氨氯地平貝那普利復(fù)方片（2.5 mg/10 mg）的臨床試驗較少的局限，故統(tǒng)計分析結(jié)果與以上結(jié)果有差異。

Lv等[23]在2010年發(fā)表的一項氨氯地平聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物對比氨氯地平單藥治療高血壓有效性、安全性的Meta分析，該研究納入不同的ACEI類藥物，不同的藥物劑量，存在異質(zhì)性較大的問題。錢盾等[11]在2012年發(fā)表了一篇貝那普利聯(lián)合氨氯地平對比貝那普利單藥治療輕中度高血壓的Meta分析，該研究也納入了不同的藥物劑量，納入研究之間存在的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性高達75%。目前，在中國上市的氨氯地平、貝那普利，以及兩藥的復(fù)方制劑均有不同的劑量，不同劑量混合的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)會大大降低對臨床的指導(dǎo)意義。此外，Yan等[18]的研究僅將氨氯地平與ACEI聯(lián)合用藥組與氨氯地平單藥對比，未與ACEI單藥進行比較;而錢盾等[11]僅將聯(lián)合用藥組與貝那普利單藥進行比較，未與氨氯地平單藥進行比較。本研究創(chuàng)新性地針對氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg固定劑量，對比聯(lián)合用藥組與氨氯地平單藥及貝那普利單藥的有效性及安全性，且Meta分析結(jié)果顯示納入研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0%），該特異性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能夠更好的指導(dǎo)臨床用藥。

此外，本研究同時存在以下局限：①納入研究的疾病類型不同，有高血壓伴糖尿病腎病、原發(fā)性輕中度高血壓、系統(tǒng)性輕中度高血壓三種不同的疾病亞型;②納入研究的治療周期不同，有4、8、12周三種治療周期;③本研究的治療周期較短，無法進行長期療效評估;④聯(lián)合用藥組包括復(fù)方制劑（氨氯地平貝那普利復(fù)方片2.5 mg/10mg）及單藥聯(lián)合（氨氯地平片2.5mg聯(lián)合貝那普利片10 mg）兩種情況。⑤納入的5篇[14-18]研究有一篇未詳細描述隨機方法。2篇研究未提供分配隱藏的方法，存在選擇偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能。

綜上所述，氨氯地平2.5 mg聯(lián)合貝那普利10 mg降低高血壓的臨床效果優(yōu)于氨氯地平單藥或貝那普利單藥，且安全性聯(lián)合用藥組與單藥組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。建議在今后的研究中對開展多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，且注重對不良反應(yīng)的監(jiān)測，以期進一步得到更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-07-30 ?本文編輯：封 ? 華）