HER-2陽性乳腺癌分子靶向治療進(jìn)展

張文婧 宋冰

摘 ? 要：隨著分子生物學(xué)研究的深入，腫瘤靶向治療的研究和臨床應(yīng)用取得了突破性進(jìn)展。HER-2基因在乳腺癌診斷、治療及評價預(yù)后中具有重要指導(dǎo)價值。本文圍繞HER-2陽性乳腺癌患者的抗HER-2靶向藥物及個體化治療治療做一綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;HER-2;靶向治療

中圖分類號：R737.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.012

文章編號：1006-1959（2018）24-0042-06

Abstract：With the deepening of molecular biology research， breakthroughs have been made in the research and clinical application of tumor targeted therapy. The HER-2 gene has important guiding value in the diagnosis， treatment and evaluation of prognosis of breast cancer. This article reviews the anti-HER-2 targeting drugs and individualized treatment of HER-2 positive breast cancer patients.

Key words：Breast cancer;HER-2;Targeted therapy

乳腺癌（breast cancer）是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在逐年上升并有年輕化的趨勢。人類表皮生長因子受體-2（HER-2），是一種原癌基因，正常組織中陰性或微量表達(dá)，而在腫瘤組織中HER-2過表達(dá)，引起腫瘤細(xì)胞過度增長、侵襲性增加。而作用于HER-2靶點(diǎn)的藥物可以有效抑制HER-2的過表達(dá)，從而達(dá)到抗腫瘤作用[1]。近年來隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入，靶向藥物的研究和應(yīng)用也取得了突破性進(jìn)展。本文就HER-2 陽性乳腺癌分子靶向治療研究進(jìn)展做一綜述。

1針對HER-2靶點(diǎn)藥物

1.1曲妥珠單抗 ?曲妥珠單抗（Trastuzumab）是全球第一個以HER-2為靶點(diǎn)的乳腺癌靶向治療藥物。它能夠靶向作用于HER-2的胞外部分，阻斷HER-2介導(dǎo)的信號傳遞，減少HER-2基因膜蛋白的表達(dá)，抑制其與酪氨酸酶受體家族的其他成員形成異質(zhì)二聚體，同時可以加速HER-2受體蛋白降解，還參與抗腫瘤血管生成，以及通過ADCC誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞攻擊和殺死腫瘤細(xì)胞等作用機(jī)制，最終綜合作用導(dǎo)致細(xì)胞生長受抑制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。1998年曲妥珠單抗（商品名：赫賽?。┑肍DA的批準(zhǔn)，在美國上市應(yīng)用于臨床并獲得突破性成功，開創(chuàng)了生物基因靶向治療乳腺癌的先河，開啟了乳腺癌治療的新模式。針對其臨床作用所開展的五項(xiàng)大型臨床研究（NSABP B-31試驗(yàn)、NCCTG N9831試驗(yàn)、HERA試驗(yàn)、BCIRG 006試驗(yàn)和FIN her試驗(yàn)）共納入多國多中心近14000例HER-2陽性乳腺癌患者，結(jié)果表明：應(yīng)用赫賽汀術(shù)后靶向治療1年，可使HER-2 陽性乳腺癌患者復(fù)發(fā)相對風(fēng)險降低46%～52%，死亡相對風(fēng)險降低約33%[2-6]。這五大實(shí)驗(yàn)奠定了曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌輔助治療中的基石地位，曲妥珠單抗目前已廣泛應(yīng)用于HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療、術(shù)后輔助治療及晚期解救治療，均取得了良好的抗腫瘤效果。

1.2帕妥珠單抗 ?帕妥珠單抗（Pertuzumab）是第2個針對HER-2標(biāo)靶的重組人源化單克隆抗體。其可與 HER-2受體胞外域Ⅱ結(jié)合而阻止配體誘導(dǎo)的HER-2二聚體形成，繼而阻斷信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于二聚體的形成不涉及胞外域Ⅳ，因此可區(qū)別于曲妥珠單抗僅對HER-2 過表達(dá)的乳腺癌有效不同，對于HER-2低表達(dá)的乳腺癌患者仍然有效。另外，帕妥珠單抗分子結(jié)構(gòu)較小，可以通過血-腦屏障，成為腦轉(zhuǎn)移患者的新選擇[7]。2012年美國FDA通過認(rèn)證，將帕妥珠單抗用于治療 HER-2 陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。CLEOPTATRA[8]試驗(yàn)將808例患者隨機(jī)分配到帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽（THP）方案和安慰劑+曲妥珠單看+多西他賽（TH）方案，結(jié)果顯示：CNS轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在兩組之間無明顯差異的，但帕妥珠單抗組的患者CNS轉(zhuǎn)移的發(fā)病時間明顯推遲（15個月vs 11.9個月;P=0.0049），帕妥珠單抗組的患者的總生存期（overall survival，OS）（34.4個月 vs 26.3個月，P=0.0449）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（18.7個月 vs 12.4個月，P=0.0417）明顯延長，說明在HER-2陽性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向聯(lián)合應(yīng)用可以取得顯著的協(xié)同效應(yīng)，同時可以延長腦轉(zhuǎn)移患者的生存期。Wildiers H等報告[9]在老年HER-2陽性進(jìn)展期乳腺癌患者應(yīng)用帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+環(huán)磷酰胺較單純雙靶向治療，6個月的無病生存期（Dsease-free survival，DFS）明顯增高（73.4% vs 46.2%）。 NeoSphere試驗(yàn)結(jié)果顯示[10]，帕妥珠單抗（P）+曲妥珠單抗（T）+多西他賽（H）三聯(lián)方案術(shù)前使用12個周，HER-2陽性乳腺癌患者的病理完全緩解率（pCR）率明顯高于其他兩聯(lián)方案（TH方案、HP方案、或TP方案，P<0.05），并且毒副作用未見明顯增高。目前研究提示在HER-2陽性乳腺癌患者的治療中，帕妥珠單抗單獨(dú)應(yīng)用效果并不優(yōu)于曲妥珠單抗，但作為增效劑應(yīng)用于含曲妥珠單抗的治療中則能發(fā)揮積極抗腫瘤作用，尤其是中晚期存在腦轉(zhuǎn)移的患者。

1.3 T-DM1 ?T-DM1（Trastuzumab emtansine）是一種新型靶向抗腫瘤藥物，通過偶聯(lián)曲妥珠單抗和抑制微管蛋白的化療藥物-美坦新衍生物而合成，其獨(dú)特性在于二者偶聯(lián)后穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)，保證了化療藥物在T-DM1靶向到達(dá)HER-2過表達(dá)的乳腺癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)后再釋放，達(dá)到精準(zhǔn)治療的同時又減少化療藥物的全身暴露，明顯降低了化療藥物的全身毒副作用，使患者得到更好的耐受。2012年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會上報告的EMILIA Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)[11]，將991例曾接受紫杉醇和曲妥珠單抗治療但出現(xiàn)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者，隨機(jī)分為T-DM1組及卡培他濱+拉帕替尼組，研究結(jié)果提示T-DM1組無進(jìn)展生存期明顯延長（9.6個月 vs 6.4個月）;T-DM1組3級或3級以上不良事件的總發(fā)生率明顯下降（41% vs 57%），同時卡培他濱+拉帕替尼組因藥物毒性而停止治療的患者比例也顯著高T-DM1組?；诖搜芯繄蟾?，2013年美國FDA批準(zhǔn)T-DM1上市，應(yīng)用于HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。MARIANNE Ⅲ期試驗(yàn)對T-DM1進(jìn)行了進(jìn)一步評估，試驗(yàn)結(jié)果顯示，T-DM1單藥組、T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗組、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類組的中位PFS分別為14.1、15.2、13.7個月，各組間OS無明顯差異，但3級以上不良事件的發(fā)生率下降，提示T-DM1有良好的抗腫瘤作用及耐受性[12]。此外在另一項(xiàng)包含歐洲、北美、南美和亞太地區(qū)的22個國家的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的TH3 RESA實(shí)驗(yàn)[13]，將602例HER-2陽性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配（2∶1）入T-DM1組與醫(yī)生自選方案的治療組，T-DM1可顯著改善PFS（中位6.2個月vs 3.3個月;P<0.0001）;中期總體生存分析顯示傾向于T-DM1（HR 0.552;95%CI 0.369～0.826）;T-DM1的不良事件發(fā)生率更低（32% vs 43%，P<0.05）。因此，對于之前曾接受過曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，T-DM1可以顯著提高晚期HER-2陽性乳腺癌患者的PFS同時可減少不良事件的發(fā)生。

1.4酪氨酸激酶抑制劑

1.4.1拉帕替尼 ?拉帕替尼（Lapatinib）是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制為通過競爭性結(jié)EGFR和HER-2的胞內(nèi)域的ATP位點(diǎn)，可逆性抑制酪氨酸激酶阻斷MAPK（有絲分裂原活化的蛋白激酶）和PI3K/PKB（磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B）通路，從而促進(jìn)HER-2陽性腫瘤細(xì)胞的凋亡。拉帕替尼優(yōu)點(diǎn)有：小分子結(jié)構(gòu)可通過血-腦屏障，在HER-2陽性腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中有較好的應(yīng)用價值;心臟功能損傷的不良反應(yīng)較曲妥珠單抗更小。2007年3月由美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。Neo ALTFO研究[14]比較紫杉醇+拉帕替尼、紫杉醇+曲妥珠單抗及紫杉醇+曲妥珠單+拉帕替尼三組試驗(yàn)人群的臨床療效，其結(jié)果顯示：曲妥珠單抗組PCR略優(yōu)于拉帕替尼組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而雙靶向藥物聯(lián)合化療組相比其他兩組PCR明顯改善（24.7%，29.5% vs 51.3%，P=0.001）。另一項(xiàng)GBG 44研究[15]，615例符合條件的患者中，307例患者隨機(jī)分配接受曲妥珠單抗（ECH-TH組）化療，308例接受拉帕替尼（ECL-TL組）化療。ECH-TH組患者中93例（30.3%），ECL-TL組患者中70例（22.7%）發(fā)生PCR（HR=0.68，95%CI 0.47～0.97，P=0.04）。帕替尼的PCR明顯低于化療和曲妥珠單抗。因此，拉帕替尼對于HER-2陽性乳腺癌雖有一定抗腫瘤作用，但是目前的研究顯示其作用弱于曲妥珠單抗，不應(yīng)在臨床試驗(yàn)之外用作單一抗HER-2治療，應(yīng)聯(lián)合其他靶向藥物增強(qiáng)療效，尤其是對于存在腦轉(zhuǎn)移患者可作為增效劑使用。

1.4.2來那替尼 ?來那替尼（Neratinib）針對HER-2和HER-1多靶點(diǎn)的小分子TKI，是一種不可逆的泛Erb B受體酪氨酸激酶抑制劑。臨床研究顯示來那替尼具有明顯的抗腫瘤活性和口服耐受性[16，17]。來那替尼2017年7月通過FDA批準(zhǔn)上市，用于早期、HER-2陽性乳腺癌成年患者的治療，以進(jìn)一步降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。ExteNET試驗(yàn)在40個國家隨機(jī)招募了2840例早期HER-2陽性乳腺癌患者，該研究的主要終點(diǎn)為無病生存期（DFS）。在2016年發(fā)表的2年期隨訪顯示[18]，來那替尼治療組和安慰劑組的無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存率iDFS分別為93.9%、91.6%（P=0.0091）。2017年ESMO大會上，ExteNET研究更新了研究結(jié)果，中位隨訪時間5.2年，結(jié)果顯示在曲妥珠單抗治療的基礎(chǔ)上再接受為期1年的來那替尼治療，能夠提高HER-2+早期乳腺癌患者的5年iDFS（90.2% vs 87.7%，P=0.0083），結(jié)果與2年隨訪一致，研究結(jié)果同時提示加用來那替尼不顯著增加3、4級不良反應(yīng)副作用發(fā)生率[19]。來那替尼作為一種新型多靶點(diǎn)靶向藥物，已體現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及患者耐受性，隨著臨床研究的深入，其在HER-2陽性乳腺癌患者的治療中發(fā)揮巨大效用。

2 HER-2+乳腺癌患者個體化治療

2.1低表達(dá)HER-2+早期高危乳腺癌患者 ?NSABP B-31實(shí)驗(yàn)證實(shí)了蒽環(huán)序貫紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗的療效，但有研究者重新分析NSABP B-31實(shí)驗(yàn)對象發(fā)現(xiàn)原來認(rèn)為HER-2陽性（IHC 3+或FISH陽性）患者中有9.7%其實(shí)是IHC 1+，2+和FISH陰性，但這類患者也從抗HER-2治療中獲益，其遠(yuǎn)期生存指標(biāo)DFS有明顯的改善（P=0.014）[20]。基于這一結(jié)果研究者進(jìn)行了NSABP B-47研究，這項(xiàng)大型研究共入組3270例早期乳腺癌患者，均為IHC 1+或2+和（或）熒光原位雜交（FISH）陰性，按1∶1的比例分組分別接受輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗。中位隨訪時間46.1個月，聯(lián)合組與不聯(lián)合組5年無浸潤性疾病生存率無明顯差異（89.6% vs 89.2%，P=0.90）;兩組患者進(jìn)一步按照HER-2 IHC水平、淋巴結(jié)累及范圍或激素受體狀態(tài)分層分析，結(jié)果無差異;兩組患者5年無復(fù)發(fā)間隔、遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)間隔和總生存均無顯著差異。NSABP B-47研究顯示，HER-2低表達(dá)高危早期乳腺癌在標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案中聯(lián)合曲妥珠單抗不能改善患者無病生存期，同時因其具有心臟毒性反應(yīng)，該類患者不推薦聯(lián)合靶向治療[21]。因此，對于低表達(dá)HER-2+早期高危乳腺癌患者，加用靶向治療并未可達(dá)到改善DFS的目的，聯(lián)合靶向治療增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及毒副反應(yīng)，不推薦使用。

2.2 HER-2+靶向治療療程 ?早期抗HER-2+靶向藥物應(yīng)用于治療乳腺癌患者的時間為6個月～2年，為了進(jìn)一步明確靶向藥物的使用規(guī)范，乳腺國際組織（BiG）開展了HERA研究[22]，是一項(xiàng)包含39個國際中心、隨機(jī)、開放的Ⅲ期研究，患者完成所有初級治療（包括手術(shù)，化療和放療）后，被隨機(jī)分配（1∶1∶1）接受曲妥珠單抗1年或2年或觀察組，共納入5099例，中位隨訪11年，主要終點(diǎn)是DFS。結(jié)果顯示，與觀察組相比，應(yīng)用1年的曲妥珠單抗可顯著降低DFS事件的風(fēng)險（HR=0.76，95%CI 0.68～0.86）和死亡率（HR=0.74，95%CI 0.64～0.86）。兩組患者10年DFS均為69%，無明顯差異（P=0.86）。副作用方面，曲妥珠單抗組2年組因心臟毒性停藥122例（7.3%），1年曲妥珠單抗組為74例（4.4%），觀察組為15例（0.9%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示隨著曲妥珠單抗應(yīng)用時間的延長，心臟毒性更加明顯。這一研究確定了曲妥珠單抗輔助治療HER-2早期乳腺癌的一年的標(biāo)準(zhǔn)療程地位，延長治療時間沒有對HER-2+乳腺癌患者帶來更多獲益，反而增加心臟毒性。

曲妥珠單抗治療效果明確，隨著其廣泛應(yīng)用于臨床，其毒副作用也日益引起重視，因此有許多學(xué)者提出是否可以縮短曲妥珠單抗的療程。由法國國家癌癥研究所發(fā)起PHARE研究，共納入156個中心3380例HER-2陽性的早期乳腺癌患者，旨在比較6個月與1年期曲妥株單抗療效，中位隨訪42.5個月，結(jié)果顯示，6個月組與1年組2年DFS比例無統(tǒng)計學(xué)差異（91.1% vs 93.8%），1年組患者的心臟事件明顯多于6個月組（5.7% vs 1.9%，P<0.0001），說明6個月曲妥珠單抗療程對比1年期曲妥珠單抗療程并未達(dá)到非劣性結(jié)果，但心臟毒性明顯降低[23，24]。英國的PERSEPHONE研究[25]共納入了152家中心的4088例HER-2陽性早期乳腺癌患者，以1∶1比例隨機(jī)接受6個月或12個月的曲妥珠單抗治療。基線特征為ER陽性的患者為69%，85%的患者接受了輔助化療，54%的患者接受化療序貫曲妥珠單抗治療，中位隨訪4.9年。結(jié)果：死亡319例（8%）和DFS事件500例（12%）。6個月組的4年DFS為89.4%，12個月組4年DFS為89.8%，研究達(dá)到了預(yù)設(shè)的非劣效終點(diǎn)，6個月曲妥珠單抗治療非劣效于12個月的治療。同時，6個月組心臟不良事件發(fā)生率低于12個月組（4% vs 8%，P<0.0001）。意大利開展的Ⅲ期國際多中心隨機(jī)對照的Short-HER研究[26]，比較9周曲妥珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)的1年曲妥珠單抗療效優(yōu)劣，該研究入組1254例HER-2陽性的早期乳腺癌患者，DFS為主要終點(diǎn)，OS為次要終點(diǎn)。5年期隨訪結(jié)果顯示，1年組和9周組的DFS分別為87.5%和85.4%（HR=1.15;90%CI 0.91～1.46），OS分別為95.1%和95.0%。由于90%CI超過預(yù)設(shè)上限值1.29，且按照Frequentist法分析兩組差別無統(tǒng)計學(xué)意義，因此不能證明9周方案不亞于標(biāo)準(zhǔn)方案;但兩組>2級心臟毒性事件9周組（27例）遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于1年組（78例）。

綜上所述，1年曲妥珠單抗仍是HER-2陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，延長靶向治療時間并未改善DFS，而增加毒副反應(yīng);但對于心臟事件風(fēng)險高或低收入患者，可考慮將療程縮短至6個月并嚴(yán)密隨訪。

2.3進(jìn)展期HER-2陽性乳腺癌患者的雙靶向治療 ?對于進(jìn)展期HER-2陽性乳腺癌患者的雙靶向治療目前為國際研究的熱點(diǎn)。由于與曲妥珠單抗具有不同的結(jié)合位點(diǎn)，臨床已經(jīng)嘗試聯(lián)合不同抗HER-2藥物用于HER-2+晚期乳腺癌的治療[27]。Blackwell KL等報道Ⅲ期EGF104900研究的結(jié)果[28]：在291例曲妥珠單抗的療法中疾病進(jìn)展的HER-2陽性MBC患者被隨機(jī)分配接受拉帕替尼單藥治療或拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療，與拉帕替尼單藥組相比，聯(lián)合組的中位PFS顯著延長（2.8個月 vs 1.9個月，HR=0.74，95%CI 0.58～0.94，P=0.011），臨床獲益率顯著提高（24.7% vs 12.4%，HR 0.74，95%CI 0.57～0.97，P=0.026），與單藥治療組相比，聯(lián)合組的絕對OS率在6個月時為10%，12個月時為15%，聯(lián)合組具有顯著的4.5個月中位OS優(yōu)勢，提示在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中支持雙重HER-2阻斷。NeoALLTO試驗(yàn)中[29]，納入455例HER-2陽性早期乳腺癌的女性患者，按1∶1∶1的比例隨機(jī)分配到拉帕替尼組，曲妥珠單抗組和拉帕替尼加曲妥珠單抗組。中位隨訪3.8年，3年OS拉帕替尼組為93%，曲妥珠單抗組為90%和聯(lián)合治療組的為95%，三組間無明顯差異，但雙靶向組乳腺和腋窩的PCR率高于曲妥珠單抗組（46.8% vs 27.6%，P=0.0007）;同時新輔助抗HER-2治療后獲得病理完全應(yīng)答的患者比無病理完全應(yīng)答的患者有更長的iDFS（HR=0.38，95%CI 0.22～0.63，P=0.0003）及OS（0.35，0.15～0.70，P=0.005）。美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院達(dá)納法伯癌癥研究所報道的一項(xiàng)研究（40601研究）[30]，將305例Ⅱ～Ⅲ期HER-2陽性乳腺癌術(shù)前患者隨機(jī)分配接受紫杉醇+曲妥珠單抗或紫杉醇+曲妥珠單抗+拉帕替尼治療16周，中位隨訪時間4.2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合靶向組與曲妥珠單抗組相比，iDFS顯著延長（HR=0.35，95%CI 0.15～0.84，P=0.013）。亞組分析表明，獲得與未獲PCR的患者相比，iDFS顯著改善（HR=0.14，95%CI 0.04～0.44，P<0.0001）。NSABPB41[31]研究化療聯(lián)合曲妥珠單抗、拉帕替尼或兩者合用新輔助治療HER-2陽性乳腺癌的療效，將529例患者隨機(jī)化（1∶1∶1）分入曲妥珠單抗組、拉帕替尼組和曲妥珠單抗+拉帕替尼組，所有患者術(shù)前均接受標(biāo)準(zhǔn)的AC化療，序貫紫杉醇化療時加用靶向藥物直至手術(shù)，術(shù)后所有患者均接受1年曲妥珠單抗治療。術(shù)后病理評估病理完全緩解（PCR）：曲妥珠單抗組52.5%（93/177例），拉帕替尼組53.2%（91/171例）;聯(lián)合組62.0%（106/171例），最常見的3級和4級毒性作用是中性粒細(xì)胞減少癥和腹瀉，聯(lián)合組高于單藥組。NSABPB41研究結(jié)果為陰性，但也揭示與單藥HER-2靶向治療相比，聯(lián)合HER-2靶向治療有提高PCR的趨勢，同時并發(fā)增加嚴(yán)重的副作用。

在臨床上對高危HER-2陽性患者（包括激素受體陰性和多個淋巴結(jié)陽性的患者），在標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗基礎(chǔ)之上聯(lián)合使用其他靶向藥物，均能夠進(jìn)一步提高HER-2+腺癌輔助治療效果，且不顯著增加副作用[32，33]。

3結(jié)語

HER-2陽性乳腺癌作為一種特殊類型的乳腺癌，惡性程度相對較高，預(yù)后總體較差。靶向治療是繼化療和內(nèi)分泌治療后的又一種有效輔助治療乳腺癌的手段，抗HER-2靶向藥物的應(yīng)用是HER-2陽性乳腺癌治療新的里程碑[34]。靶向治療領(lǐng)域是乳腺癌治療的熱點(diǎn)領(lǐng)域，既有對經(jīng)典藥物如曲妥珠單抗的深入研究，形成了諸多臨床實(shí)踐的共識、常規(guī)，也有很多具有新作用靶點(diǎn)的藥在研制開發(fā)中。在HER-2陽性乳腺癌患者的綜合治療中，應(yīng)依據(jù)患者的具體病情，做出最有利于患者的組合治療，最大限度的延長患者的總生存時間，做到真正意義上的個體化精準(zhǔn)治療。

參考文獻(xiàn)：

[1]Harari D，Yarden Y.Molecular mechanisms underlying ErbB2/HER2 action in breast cancer[J].Oncogene，2000，19（53）：6102-6114.

[2]Au HJ，Eiermann W，Rnbert NJ，et al.Health-related quality of life with adjuvant doeetaxel-and trastuzumab-based regimens in patients with node-positive and high-risk node-negative，HER2-positive early breast cancer：Results from the BCIRG 006 study[J].Oncologist，2013，18（7）：812-818.

[3]Perez EA，Press MF，Dueck AC，et al.Immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization assessment of her 2 in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer（NCCTG N9831，Bcirg006，And bcirg005）[J].Breast Cancer Res Treat，2013，138（1）：99-108.

[4]Perez EA，Romond EH，Smnan VJ，et al.Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemntherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer：Joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31[J].J Clin Oncol，2011，29（25）：3366-3373.

[5]Cameron D，Piccart-Gebhart MJ，Gelber RD，et al.11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer： final analysis of the HER ceptin Adjuvant （HERA） trial[J].Lancet，2017，389（10075）：1195-1205.

[6]Purmnnen TT，Pankalainen E，Tururunen JH，et al.Short-couse adjuvant trastuzunmab therapy in early stage breast cancer in Finland Cost-effectiveness and value of information analysis based on the 5-year follow-up results of the fin her trial[J].Aeta Oncologica，2011，50（3）：344-352.

[7]Baselga J，Gelmon KA，Verma S，et al.Phase Ⅱ trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy[J].J Clin Oncol，2010，28（7）：1138-1144.

[8]Swain SM，Baselga J，Miles D，et al.Incidence of central nervous system metastases in patients with HER-2-positive metastatic breast cancer treated with pertuzumab， Trastuzumab， And docetaxel：results from the randomized phase iii study cleopatra[J].Ann Oncol，2014，25（6）：1116-1121.

[9]Wildiers H，Tryfonidis K，Lago LD，et al.Pertuzumab and trastuzumab with or without metronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastatic breast cancer （EORTC 75111-10114）： an open-label， randomised， phase 2 trial from the Elderly Task Force/Breast Cancer Group[J].Lancet Oncol，2018，19（3）：323-336.

[10]Gianni L，Pienkowski T，Im YH，et al.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced，inflammatory，or early HER2-positive breast caneer（NeoSphere）：arandomised multicentre，open-label，phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2012，13（1）：25-32.

[11]Welslau M，Diéras V，Sohn JH，et al.Patient-reported outcomes from EMILIA， a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine （T-DM1） versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced or metastatic breast cancer[J].Cancer，2014，120（5）：642-651.

[12]Ellis PA，Barrios CH，Eiermann W，et al.Phase Ⅲ，randomized studyof trastuzumab emtansine（T-DMI）+pertuzumab（P）vs trastuzumab+taxane（HT）for first-line treatment of HER2-positive MBC：primary results from the MARIANNE study[J].J Clin Oncol，2015，33（supp1）：507.

[13]Krop IE，Kim SB，González-Martín A，et al.Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated her-2-positive advanced breast cancer（TH3resa）：a randomised，Open -label，Phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2014，15（7）：689-699.

[14]José Baselga，Ian Bradbury，Holger Eidtmann，et al.Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer （NeoALTTO）： a randomised， open-label， multicentre， phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，379（9816）：633-640.

[15]Michael Untch，Sibylle Loibl，Joachim Bischoff，et al.Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy （GeparQuinto， GBG 44）： a randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2012，13（2）：135-144.

[16]Burstein HT，Sun Y，Dirix LY，et al.Neratinib， Anirrenersible erbb receptortyrosine kinase inhibitor，In patients with advanced erbb positive breast cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2010，28（8）：1301-1307.

[17]Canonici A1，Gijsen M，Mullooly M，et al.Neratinib overcomes trastuzumab resistance in her 2 amplified breast cancer[J].Oncotarget，2013，4（10）：1592-1605.

[18]Chan A，Delaloge S，Holmes FA，et al.Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER-2 positive breast cheer（ExteNET）： a muhicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2016，17（3）：367-377.

[19]Martin M，Holmes FA，Ejlertsen B，et al.Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER-2 positive breast cancer （ExteNET）：5-year analysis of a randomised，double-blind， placebo-controlled，phase 3 trim[J].The Lancet Oncology，2017，18（12）：1688-1700.

[20]Paik S，Kim C，Wolmark N.HER2 status and benefit from adjurant trastuzumab in breast cancer[J].N Engl J Med，2008，358（13）：1409-1411.

[21]Fehrenbacher L.Adjuvant trastuzumab did not improve out-comes for patients with her2-low breast cancer：2017 San Antonio Breast Cancer Symposium[C].San Antonio，2017，Abstract：GS1-02.

[22]Cameron D，Piccart-Gebhart MJ，Gelber RD，et al.11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer： final analysis of the HERceptin Adjuvant （HERA） trial[J].Lancet，2017，389（10075）：1195-1205.

[23]Pivot X，Romieu G，Debled M，et al.6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer （PHARE）： a randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2013，14（8）：741-748.

[24]Pivot X，Suter T，Nabholtz JM，et al.Cardiac toxicity events in the PHARE trial， an adjuvant trastuzumab randomised phase Ⅲ study[J].Eur J Cancer，2015，51（13）：1660-1666.

[25]Earl H，Cameron D，Miles D，et al.PERSEPHONE is a randomised phase Ⅲ controlled trial comparing six months of trastuzumab to the standard 12 months in patients with HER2 positive early breast cancer[J].European Journal of Surgical Oncology，2014，40（5）：619.

[26]Conte PF，Bisagni G，F(xiàn)rassoldati A，et al.9 weeks vs 1 year adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy：Results of the phase Ⅲ muhieentrie Italian study Short-HER[J].Clin Oncol，2017，35（15_suppl）：501.

[27]Chavez-MacGregor M，A Mittendorf E.Extended adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer： some answers， even more questions[J].Lancet Oncol，2017，18（12）：1568-1569.

[28]Blackwell KL，Burstein HJ，Storniolo AM，et al.Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor2 - positive metastatic breast cancer： final results from the egf 104900 study[J].Clin Oncol，2012，30（21）：2585-2592.

[29]de Azambuja E，Holmes AP，Pieeart-Gebhart M，et al.Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer（NeoALTTO）：survival outcomes of a randomised，open-label，multieentre，phase 3 trial and their association with pathological complete response[J].Lancet Oncol，2014，15（10）：1137-1146.

[30]Krop IE，Hillman D，Polley MY，et al.Invasive disease-free survival and gene expression signatures in CALGB （Alliance） 40601， a randomized phase Ⅲ neoadjuvant trial of dual HER2-targeting with lapatinib added to chemotherapy plus trastuzumab[J].Cancer Research，2018，78（4）.

[31]André Robidoux MD，Tang G，Rastogi P，et al.Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer （NSABP protocol B-41）： an open-label， randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2013，14（12）：1183-1192.

[32]Broglio KR，Quintana M，F(xiàn)oster M，et al.Association of pathologic complete response to neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer with long-term outcomes： a meta-analysis[J].JAMA Oncol，2016（2）：751-760.

[33]Loibl S，Gianni L.HER2-positive breast cancer[J].The Lancet，2017，389（10087）：2415-2429.

[34]Puglisi F，F(xiàn)ontanella C，Amoroso V，et al.Current challenges in HER2-positive breast cancer[J].Critical Reviews in Oncology/Hematology，2016，98（11）：211-221.

收稿日期：2018-10-13;修回日期：2018-10-23

編輯/楊倩