姜黃素改善糖尿病腎病的作用機制研究

李志俊 王利 王浩

摘 ? 要：糖尿病腎?。―N）是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，表現(xiàn)為尿蛋白水平升高，腎小球濾過率降低（GFR）和最終腎功能不全。DN是全球范圍內(nèi)終末期腎病發(fā)生的主要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段不能有良好的治療效果，中醫(yī)藥在治療本病方面取得了良好的成就。姜黃素是一種從姜黃根中分離出來的黃咖喱色素，已有研究表明其能改善DN的進展，然而姜黃素在DN的作用機制尚不明確，本文從姜黃素改善DN的氧化應(yīng)激、炎癥、腎臟纖維化、細(xì)胞凋亡等作用機制方面做一綜述。

關(guān)鍵詞：姜黃素;糖尿病腎病;氧化應(yīng)激;纖維化

中圖分類號：R587.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.010

文章編號：1006-1959（2018）24-0035-04

Abstract：Diabetic nephropathy （DN） is a serious complication of diabetes characterized by elevated levels of urinary protein， decreased glomerular filtration rate （GFR）， and eventual renal insufficiency. DN is the leading cause of end-stage renal disease worldwide， which seriously affects patients' quality of life and prognosis. Modern medical treatments can not have a good therapeutic effect， and Chinese medicine has achieved good results in the treatment of this disease. Curcumin is a yellow curry pigment isolated from turmeric root. It has been shown to improve the progress of DN. However， the mechanism of action of curcumin in DN is still unclear. This article improves the oxidative stress of DN from curcumin. The mechanism of action such as inflammation， renal fibrosis and apoptosis is reviewed.

Key words：Curcumin;Diabetic nephropathy;Oxidative stress;Fibrosis

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以高血糖為特征的代謝疾病，可累及全身造成各種臟器病變。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會（原衛(wèi)生部）相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前中國有1.4億糖尿病患者，并呈現(xiàn)發(fā)病率升高、患者年輕化的趨勢。糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎臟衰竭的主要原因之一，其高致死率嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。DN發(fā)生發(fā)展的確切機制尚未明確，臨床治療手段有限，主要采取控制血糖、血壓、改善循環(huán)及對癥治療，然而療效并不顯著，嚴(yán)重危害人類健康，造成巨大的醫(yī)療和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。姜黃素為一種天然存在的生物活性多酚，長久以來被人們用于食用香料。近幾年的研究表明姜黃素具有抗氧化、清除自由基、抗炎、降脂、抗腫瘤、抗微生物等多方面藥理作用[1]，其對DN也有一定的治療作用。本研究從姜黃素改善DN的氧化應(yīng)激、炎癥、腎臟纖維化、細(xì)胞凋亡等作用機制方面綜述如下。

1姜黃素

姜黃素是從姜黃根莖中提取的活性物質(zhì)。姜黃素約占姜黃根粗提物的5%，其實質(zhì)為一種化合物，其中姜黃素（二十二烷基甲烷）最豐富（60%～70%），其次是去甲氧基姜黃素（20%～27%），雙二甲氧基姜黃素（10%～15%）[2]。姜黃素通常被人們用作咖喱香料、食用色素、紡織染料以及緩解各種疾病，在人群中有著悠久的安全使用史。研究表明，黃姜素具有具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病等多種功效[3， 4]，因其強大的抗炎能力被廣泛的用于治療各種炎癥性疾病，如糖尿病，阿爾茲海默癥和重度抑郁癥等[5]。同時姜黃素能降低血脂，膽固醇和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物在血液和尿中的含量[6]。姜黃素的多種功效可能歸因于其調(diào)節(jié)某些關(guān)鍵信號通路的能力，這些信號通通路在多種病理學(xué)中有一定的作用，其中包括癌癥[7]。

2糖尿病腎病

DN發(fā)生在20%～40%的糖尿病患者中，是最常見的糖尿病微血管病變，也是糖尿病最常見的致死性并發(fā)癥之一，特點是伴有高血糖、高血壓、蛋白尿、腎功能下降和心血管疾病風(fēng)險增加[8]。DN發(fā)生機制十分復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激、炎癥、腎功能損傷、腎間質(zhì)纖維化、血流動力學(xué)改變等多種病理病機變化。目前DN的治療主要采用的方法有：血壓和血糖的控制，腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑的給藥，以及透析和腎移植。這些治療方法都只能暫緩DN的進展，經(jīng)濟效益不高，且具有很大的副作用，反而給社會帶來了重大的醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)[9]。

3姜黃素抗腎臟纖維化

糖尿病的主要病理表現(xiàn)為腎小球系膜和腎小管間質(zhì)出現(xiàn)漸進性的細(xì)胞外基質(zhì)集聚，最終導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的纖維化。Lu MM等通過對比模擬治療小鼠組和姜黃素治療小鼠組，發(fā)現(xiàn)姜黃素能降低小鼠白蛋白尿水平、改善腎肥大、減少腎小球基質(zhì)擴張，抑制膠原蛋白Ⅳ和纖連蛋白表達，從而起到抗腎臟纖維化的作用[10]。Cheng Ho等構(gòu)建體內(nèi)、體外模型，對比高糖組與姜黃素作用高糖組mRNA以及蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)相對于高糖組，Wnt-5a、β-catenin在姜黃素作用高糖組中表達明顯上升，而TGF-β、纖連蛋白都明顯的下降，而Wnt/β-catenin信號通路與TGF-β、纖連蛋白的表達具有密切的聯(lián)系，說明姜黃素可以恢復(fù)高糖抑制的Wnt/β-catenin信號通路來逆轉(zhuǎn)高糖引起的纖連蛋白的上升，從而改善DN腎臟纖維化的程度[11]。Chen H等則在前期研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)新型姜黃素衍生物J17在NRK-52細(xì)胞和H9C2細(xì)胞中能明顯的抑制由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的高血糖引發(fā)的腎臟纖維化，并進一步通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)J17的抗炎和抗纖維化活性分別與P38和AKT信號通路的抑制有關(guān)[12]。Wang YW等發(fā)現(xiàn)新型姜黃素類似物C66能抑制糖尿病激活的JNK途徑，從而抑制p300/CBP表達，降低纖維化基因CTGF，PAI-1和FN-1的轉(zhuǎn)錄，最終逆轉(zhuǎn)腎纖維化和腎功能障礙[13]。同時Wu H等也發(fā)現(xiàn)C66通過增加miR-200a、抑制miR-21、上調(diào)NRF2，從而改善小鼠DN腎臟纖維化程度[14]。這些姜黃素及其衍生物的研究更加肯定了姜黃素在降低DN中腎臟纖維化的意義，也為臨床治療提供了更多的選擇。

4姜黃素改善糖尿病腎病的氧化應(yīng)激

姜黃素是一種雙功能抗氧化劑[15]，它能夠直接與活性物質(zhì)反應(yīng)并誘導(dǎo)各種細(xì)胞保護和抗氧化蛋白的上調(diào)。氧化應(yīng)激是DN的啟動因素，糖尿病中持續(xù)的高血糖癥增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生，抑制抗氧化防御機制，最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激，導(dǎo)致糖尿病中的微血管病變，進而導(dǎo)致腎損傷[16]。Liu JP等通過超氧化物歧化酶試劑盒檢測，發(fā)現(xiàn)姜黃素和去甲氧基姜黃素可以減少系膜細(xì)胞中顯著的活性氧ROS生成，從而減輕細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[17]。Ibrahim ZS等通過建立糖尿病大鼠模型，觀察對照組與糖尿病組，發(fā)現(xiàn)糖尿病組SOD、GPX水平下降，而這種情況的出現(xiàn)很可能是由氧化應(yīng)激后引起的，使用姜黃素后能使SOD、GPX的表達水平恢復(fù)到與對照組相似的水平;通過實時熒光定量PCR和western blot證明了姜黃素能明顯抑制腎臟氧化應(yīng)激標(biāo)志物SREBP-1c、TGF-β1、iNOS基因的mRNA和蛋白的表達水平[18]。Buyuklu M等認(rèn)為姜黃素的抗氧化作用是通過SOD的上調(diào)介導(dǎo)的[19]。Kim BH等則在此基礎(chǔ)上進一步通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過抗氧化機制來預(yù)防DN，它能增加糖尿病大鼠尿中SOD的表達水平，并且通過激活Nrf2，上調(diào)HO-1，抑制MDA的升高，調(diào)節(jié)ROS與SOD的表達水平，減輕高脂血癥衰減增加的蛋白尿，GBM厚度和損壞足細(xì)胞足突來實現(xiàn)抗氧化作用，改善2型糖尿病腎病[20]。Yang H等對患有2型糖尿病的患者進行姜黃素口服干預(yù)，評估姜黃素干預(yù)前后尿微量白蛋白（U-mAlb）的腎臟排泄和血液代謝指數(shù)，并測量血漿中的脂質(zhì)氧化指數(shù)，丙二醛（MDA）和血液淋巴細(xì)胞中抗氧化Nrf2系統(tǒng)的狀態(tài)。結(jié)果顯示姜黃素降低血漿MDA水平，同時增強Nrf2系統(tǒng)特異性調(diào)節(jié)蛋白，NAD（P）H醌氧化還原酶1（NQO-1）以及患者血液淋巴細(xì)胞中的其他抗氧化酶來抑制DN進展[21]。Guo S等則發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過Akt/mTOR途徑激活自噬并細(xì)胞的氧化損傷從而來改善DN[22]。

5姜黃素抑制糖尿病腎病的炎癥進展

炎癥過程的激活是臨床上公認(rèn)的DN發(fā)生的重要因素，生長因子和粘附分子的活化促使炎性細(xì)胞向腎微血管系統(tǒng)的運動，促進DN的發(fā)展[23]。姜黃素治療已被證明可以減少慢性腎功能衰竭大鼠腎臟中的巨噬細(xì)胞浸潤，能降低DN患者血漿LPS表達，增加患者淋巴細(xì)胞炎癥信號傳導(dǎo)的抑制蛋白IκB表達水平[21， 23， 24]。由于其強大的抗炎活性，姜黃素已被用于治療各種炎癥性疾病，如DN，阿爾茨海默病和重度抑郁癥等[25]。Soetikno V等通過建立DN大鼠模型，檢測相關(guān)其相關(guān)炎癥指標(biāo)，結(jié)果顯示姜黃素能顯著抑制IκBα和NF-κB的活化、降低TNF-α和IL-1β的表達水平[26]。Pan Y等發(fā)現(xiàn)姜黃素衍生物C66可降低高糖刺激的TNF-α和NO的產(chǎn)生，進而抑制高糖誘導(dǎo)的IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-12，COX-2和iNOS表達的增加，以及JNK/NF-κB信號通路的活化，從而有益于預(yù)防DN的發(fā)生及進展[27]。Sun LN等發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過逆轉(zhuǎn)TLR4活化的caveolin-1 Tyr（14）磷酸化來抑制炎癥基因表達，從而改善DN[28]。Gong Z等發(fā)現(xiàn)姜黃素可以減少脂多糖誘導(dǎo)的膿毒性休克中NLRP3炎性體激活和IL- 1β的產(chǎn)生[29]。Lu M等在此基礎(chǔ)上進一步研究表明，暴露于高葡萄糖水平的HK-2細(xì)胞在經(jīng)過姜黃素處理后，出現(xiàn)NLRP3表達下降且caspase-1和IL- 1β的激活被顯著抑制，表明姜黃素可通過抑制NLRP3炎性體激活來減弱DN進展[10]。Chen H等研究認(rèn)為，姜黃素類似物J17的抗炎活性與P38和AKT信號通路被抑制有關(guān)[12]。

6姜黃素抗細(xì)胞凋亡

研究表明，細(xì)胞凋亡在DN的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用，足細(xì)胞凋亡加重了系膜基質(zhì)擴張，足細(xì)胞耗竭和尿白蛋白的排泄，促使DN的早期病變[30， 31]。Sun LN等構(gòu)建體內(nèi)、體外DN模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素在體外和體內(nèi)均能顯著保護足細(xì)胞，使其降低凋亡水平。他們檢測了用正常葡萄糖或高糖處理24 h、48 h和72 h的足細(xì)胞中的Bax，Bcl-2，PARP和PARP表達及胱天蛋白酶-3活化，并對比經(jīng)過姜黃素處理的足細(xì)胞與未經(jīng)過處理的足細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)姜黃素通過保護Bax和Bcl-2之間的平衡以及PARP和切割化的PARP之間的平衡，并抑制caspase-3活化來部分地預(yù)防HG誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡[32]。腎小管細(xì)胞凋亡是DN發(fā)展的重要過程。Wei Y等選取大鼠腎小管上皮細(xì)胞NRK-52E細(xì)胞，用含有和不含有姜黃素的糖氧化終產(chǎn)物AGE處理細(xì)胞48 h，檢測細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素可以降低AGEs的細(xì)胞毒性反應(yīng)，抑制AGE誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，下調(diào)Bax，AIF和caspase-3的表達。而不含有姜黃素的則沒有這個作用。同時觀察到用姜黃素處理的NRK-52E細(xì)胞顯示出保護性自噬的顯著激活，上調(diào)了Beclin 1的表達水平和LC3Ⅱ與LC3Ⅰ的比率，這說明姜黃素可能通過激活PI3K/AKT自噬信號通路來減弱AGE誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[33]。

7結(jié)語

越來越多的腎臟病學(xué)者認(rèn)為，中醫(yī)藥在改善DN的治療中已變成十分重要的的治療手段，如果運用得當(dāng)可作為綜合治療DN中必不可缺失的重要環(huán)節(jié)之一。隨著國內(nèi)外學(xué)者對姜黃素治療DN的深入研究，發(fā)現(xiàn)姜黃素在治療DN的腎臟纖維化、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等方面具有十分好的療效，在保護因糖尿病導(dǎo)致的腎臟病變具有重大的作用。然而，目前對姜黃素的研究較少，需要進一步明確姜黃素治療DN的臨床作用。同時通過對姜黃素多途徑、多靶點的治療DN作用機制的研究，進而能夠?qū)εR床起到更多的指導(dǎo)意義。

參考文獻：

[1]程玥，陳淑嫻，張雪，等.姜黃素對2型糖尿病腎病大鼠腎臟的保護作用[J].陜西中醫(yī)，2015（1）：115-117.

[2]Nelson KM，Dahlin JL，Bisson J，et al.The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin[J]. J Med Chem，2017，60（5）：1620-1637.

[3]Dudics S，Langan D，Meka RR，et al.Natural Products for the Treatment of Autoimmune Arthritis： Their Mechanisms of Action， Targeted Delivery， and Interplay with the Host Microbiome[J].Int J Mol Sci，2018，19（9）：2508.

[4]Wang K，Tan SL，Lu Q，et al.Curcumin Suppresses microRNA-7641-Mediated Regulation of p16 Expression in Bladder Cancer[J].Am J Chin Med，2018，46（6）：1357-1368.

[5]Ghosh S，Banerjee S，Sil PC.The beneficial role of curcumin on inflammation， diabetes and neurodegenerative disease： A recent update[J].Food Chem Toxicol，2015，83（9）：111-124.

[6]Soetikno V，Sari FR，Sukumaran V，et al.Curcumin decreases renal triglyceride accumulation through AMPK-SREBP signaling pathway in streptozotocin-induced type 1 diabetic rats[J].J Nutr Biochem，2013，24（5）：796-802.

[7]Kumar G，Mittal S，Sak K，et al.Molecular mechanisms underlying chemopreventive potential of curcumin： Current challenges and future perspectives[J].Life Sci，2016，148（11）：313-328.

[8]Fernandez-Fernandez B，Ortiz A，Gomez-Guerrero C，et al.Therapeutic approaches to diabetic nephropathy--beyond the RAS[J].Nat Rev Nephrol，2014，10（6）：325-346.

[9]Lopez-Vargas PA，Tong A，Howell M，et al.Educational Interventions for Patients With CKD： A Systematic Review[J].Am J Kidney Dis，2016，68（3）：353-370.

[10]Lu M，Yin N，Liu W，et al.Curcumin Ameliorates Diabetic Nephropathy by Suppressing NLRP3 Inflammasome Signaling[J].Biomed Res Int，2017（17）：1516985.

[11]Ho C，Hsu YC，Lei CC，et al.Curcumin Rescues Diabetic Renal Fibrosis by Targeting Superoxide-Mediated Wnt Signaling Pathways[J].Am J Med Sci，2016，351（3）：286-295.

[12]Chen H，Yang X，Lu K，et al.Inhibition of high glucose-induced inflammation and fibrosis by a novel curcumin derivative prevents renal and heart injury in diabetic mice[J].Toxicol Lett，2017，278（9）：48-58.

[13]Wang YW，Wang Y，Luo M，et al.Novel curcumin analog C66 prevents diabetic nephropathy via JNK pathway with the involvement of p300/CBP-mediated histone acetylation[J].Biochim Biophys Acta，2015，1852（1）：34-46.

[14]Wu H，Kong L，Tan Y，et al.C66 ameliorates diabetic nephropathy in mice by both upregulating NRF2 function via increase in miR-200a and inhibiting miR-21[J].Diabetologia，2016，59（7）：1558-1568.

[15]Dinkova-Kostova AT，Talalay P.Direct and indirect antioxidant properties of inducers of cytoprotective proteins[J].Mol Nutr Food Res，2008，52（1）：S128-S138.

[16]Jha JC，Ho F，Dan C，et al.A causal link between oxidative stress and inflammation in cardiovascular and renal complications of diabetes[J].Clin Sci（Lond），2018，132（16）：1811-1836.

[17]Liu JP，F(xiàn)eng L，Zhu MM，et al.The in vitro protective effects of curcumin and demethoxycurcumin in Curcuma longa extract on advanced glycation end products-induced mesangial cell apoptosis and oxidative stress[J].Planta Med，2012，78（16）：1757-1760.

[18]Ibrahim ZS，Alkafafy ME，Ahmed MM，et al.Renoprotective effect of curcumin against the combined oxidative stress of diabetes and nicotine in rats[J].Mol Med Rep，2016，13（4）：3017-3026.

[19]Buyuklu M，Kandemir FM，Ozkaraca M，et al.Protective effect of curcumin against contrast induced nephropathy in rat kidney： what is happening to oxidative stress， inflammation， autophagy and apoptosis？[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18（4）：461-470.

[20]Kim BH，Lee ES，Choi R，et al.Protective Effects of Curcumin on Renal Oxidative Stress and Lipid Metabolism in a Rat Model of Type 2 Diabetic Nephropathy[J].Yonsei Med J，2016，57（3）：664-673.

[21]Yang H，Xu W，Zhou Z，et al.Curcumin attenuates urinary excretion of albumin in type II diabetic patients with enhancing nuclear factor erythroid-derived 2-like 2 （Nrf2） system and repressing inflammatory signaling efficacies[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2015，123（6）：360-367.

[22]Guo S，Long M，Li X，et al.Curcumin activates autophagy and attenuates oxidative damage in EA.hy926 cells via the Akt/mTOR pathway[J].Mol Med Rep，2016，13（3）：2187-2193.

[23]Williams MD， Nadler JL.Inflammatory mechanisms of diabetic complications[J].Curr Diab Rep，2007，7（3）：242-248.

[24]Feldmann J，Prieur AM，Quartier P，et al.Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1， a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes[J].Am J Hum Genet，2002，71（1）：198-203.

[25]Aksentijevich I，Nowak M，Mallah M，et al.De novo CIAS1 mutations， cytokine activation， and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease （NOMID）： a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases[J].Arthritis Rheum，2002，46（12）：3340-3348.

[26]Soetikno V，Sari FR，Veeraveedu PT，et al.Curcumin ameliorates macrophage infiltration by inhibiting NF-kappaB activation and proinflammatory cytokines in streptozotocin induced-diabetic nephropathy[J].Nutr Metab（Lond），2011，8（1）：35.

[27]Pan Y，Wang Y，Cai L，et al.Inhibition of high glucose-induced inflammatory response and macrophage infiltration by a novel curcumin derivative prevents renal injury in diabetic rats[J].Br J Pharmacol，2012，166（3）：1169-1182.

[28]Sun LN，Yang ZY，Lv SS，et al.Curcumin prevents diabetic nephropathy against inflammatory response via reversing caveolin-1 Tyr14 phosphorylation influenced TLR4 activation[J].Int Immunopharmacol，2014，23（1）：236-246.

[29]Gong Z，Zhou J，Li H，et al.Curcumin suppresses NLRP3 inflammasome activation and protects against LPS-induced septic shock[J].Mol Nutr Food Res，2015，59（11）：2132-2142.

[30]Liu BC，Song X，Lu XY，et al.High glucose induces podocyte apoptosis by stimulating TRPC6 via elevation of reactive oxygen species[J].Biochim Biophys Acta，2013，1833（6）：1434-1442.

[31]Susztak K，Raff AC，Schiffer M，et al.Glucose-induced reactive oxygen species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the onset of diabetic nephropathy[J].Diabetes，2006，55（1）：225-233.

[32]Sun LN，Liu XC，Chen XJ，et al.Curcumin attenuates high glucose-induced podocyte apoptosis by regulating functional connections between caveolin-1 phosphorylation and ROS[J].Acta Pharmacol Sin，2016，37（5）：645-655.

[33]Wei Y，Gao J，Qin L，et al.Curcumin suppresses AGEs induced apoptosis in tubular epithelial cells via protective autophagy[J].Exp Ther Med，2017，14（6）：6052-6058.

收稿日期：2018-10-10;修回日期：2018-10-20

編輯/楊倩