迎戰(zhàn)不死之敵

張雨晨

導言：

2018年10月1日，美國科學家詹姆斯·艾利森與日本科學家本庶佑，因在癌癥治療領域做出了突出的原創(chuàng)性成就，共同獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

然而與此同時，全球數(shù)以千萬計的癌癥患者及其家人，依然默默承受著病魔的煎熬。顯然，與癌癥的戰(zhàn)斗不會因為一兩項科學突破而輕易結(jié)束。但正因如此，我們更應該鼓起勇氣，直面這個懸在我們所有人頭上的永生死神，用科學和理性，一步一步地點亮黑暗的深淵。

一、血? 債

癌癥伴隨著整個人類歷史。

早在距今3600多年前的尼羅河畔，古埃及的巫醫(yī)就在莎草紙上寫下了人類目前已知最早的癌癥記錄。古希臘的現(xiàn)代醫(yī)學鼻祖希波克拉底，同樣在行醫(yī)過程中碰到過一些癌癥患者。因為癌癥組織外往往圍繞著輻射狀的血管，所以希波克拉底用希臘語中的“螃蟹（karkinos）”一詞來形容這種惱人的致命病變。

到了羅馬帝國時代，以博學著稱的塞爾蘇斯繼承整理了古希臘先賢的學術(shù)遺產(chǎn)，將癌癥的希臘語名稱翻譯為拉丁語“cancer（在天文中為巨蟹座）”，從此沿用至今。

而在此后的整整一千八百多年里，人類對于癌癥的認識都沒能更進一步。直到現(xiàn)代生物學與醫(yī)學逐步建立的19世紀，人類對癌癥的研究才終于進入了科學的軌道。

但時至今日，癌癥依然如影隨形地糾纏著我們。就在本年度諾獎揭曉前的“悲傷的9月”，藝術(shù)家?guī)焺俳芎完疤焖穮s因為癌癥相繼離世;羽毛球名將李宗偉，也正飽受著鼻咽癌的折磨;而央視的著名主持人李詠，也在10月25日因癌癥突然辭世……

癌癥的陰影如同死神的羽翼，平等地籠罩在每一個生命的頭上。僅在我國，每年新增癌癥患者就有約四百萬人，平均每天都有一萬多人被確診。與此同時，癌癥的研究，也成了科學熱點，相關(guān)的論文和專利早已鋪天蓋地、浩如煙海。

糾纏著生命與死亡的故事，正式開始。

二、毒? 瘤

在談及癌癥時，我們往往會同時說起另一個與其似乎頗為曖昧的概念——腫瘤。

腫瘤是對一大類機體細胞異常增殖疾病的泛指。它們大多會在機體內(nèi)形成名為“腫塊”的新生物，不過也有白血病這樣的例外。當然，并非所有的細胞增殖都會劃入腫瘤范疇，機體正常的再生修復過程同樣會出現(xiàn)細胞增殖。

那么，我們又要怎么分辨增殖細胞的“忠奸”呢？

一般來說，正常的細胞增殖往往由一群細胞協(xié)同進行，可以形成高度分化的復雜組織。然而，腫瘤卻往往是由單個異常細胞反復分裂增殖而來，分化程度比正常組織要低，在組織結(jié)構(gòu)和細胞形態(tài)上，都呈現(xiàn)出明顯的異型性。那些對人體健康危害極大的惡性腫瘤，其內(nèi)部的細胞大都已經(jīng)很難看出本來面目了。

不過腫瘤也并不全都是奪命死神。很多良性腫瘤雖然也有持續(xù)分裂的能力，但其細胞的異型性一般都還被控制在一定程度內(nèi)，多少還有幾分“人樣”。因此，良性腫瘤往往與周邊的正常組織間隔有一層包膜，彼此之間涇渭分明、邊界清晰，一般不會在體內(nèi)進行轉(zhuǎn)移——比如女性常見的子宮肌瘤。而它們對機體的損傷，大多只是局部膨脹生長導致的擠壓占位，或者突入體腔后形成的梗阻，除非碰巧長在了如大腦這樣的要害位置，否則一般不會致命。新聞偶有提到的“長了十幾年的幾十斤大毒瘤”，幾乎都是些良性腫瘤。

然而，對于惡性的腫瘤來說，情況就完全是另一回事了。這些真正的“毒瘤”具備高度的異型性，因此擁有了被稱為“浸潤生長”的可怕能力！如此一來，惡性腫瘤的細胞就可以直接“滲透”進正常的組織之中興風作浪。如果累及了神經(jīng)末梢，還會產(chǎn)生頑固的持續(xù)劇痛，使患者的精神飽受地獄般的折磨。更為可怕的是，它們還可以侵入循環(huán)系統(tǒng)，以淋巴管和血管為“高速公路”，在全身各處“遍地開花”，長出大大小小的轉(zhuǎn)移病灶。發(fā)展到晚期，惡性腫瘤患者還會出現(xiàn)被稱為“惡病質(zhì)”的可怕癥狀，身體被急速消耗，多個器官出現(xiàn)嚴重衰竭。我們一般所說的癌癥（cancer），就是對所有惡性腫瘤的泛稱。

那么，正常的機體細胞是怎么一步一步墮落為奪命的死神呢？

三、癌·變

凡事皆有因果，癌癥亦不例外。

正常細胞要變成惡性腫瘤，需要經(jīng)過一連串的“改造升級”。而其中最根本的變化，就發(fā)生在細胞自己的內(nèi)部。

在人們對癌癥機制還不很了解的時候，科學家們就發(fā)現(xiàn)，一些攜帶有特定基因的病毒可以輕易地將感染的細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤。這些病毒攜帶的基因，就被稱為“病毒癌基因”。

而隨著人類對自身基因組的認識不斷加深，科學家們在人體內(nèi)找到了不少和病毒癌基因看著挺像的基因。然而令人驚訝的是，這些“原癌基因”非但不是危害機體的“系統(tǒng)錯誤”，反倒是生命活動中極為重要的“核心代碼”。

隨著對其他物種的基因研究全面鋪開，更加驚人的結(jié)果呈現(xiàn)在人類面前：原癌基因在生命演化中的地位比之前想象得還要重要，一些最為古老的原癌基因，其歷史甚至可以一路追溯到單細胞生物，經(jīng)過億萬年生命演化的無數(shù)次“版本升級”，依舊巋然不動。

作為基因中有數(shù)的“元老”，原癌基因往往承擔了指導細胞生長、增殖的重要使命。譬如說ras基因，其表達的蛋白產(chǎn)物就在細胞生長因子的信號通路中負責向“下游”轉(zhuǎn)達命令，使細胞啟動分裂增殖的程序。而它一旦出現(xiàn)突變，就將不再理會上游的信息，轉(zhuǎn)而開始自作主張地“假傳圣旨”，持續(xù)激活下游通路，讓細胞陷入不停增殖的瘋狂循環(huán)中不能自拔。

幸好，光有原癌基因突變還不一定會讓事情變得無法收拾。細胞內(nèi)的另一批基因——“抑癌基因”——可以及時發(fā)揮作用，為異常增殖踩下剎車。

p53就是一種被深入研究的抑癌基因。它的表達產(chǎn)物就像一名嚴謹?shù)馁|(zhì)檢員，會守在細胞即將正式開始分裂的時間節(jié)點上，對細胞內(nèi)各個基因的DNA代碼進行仔細檢查。如果發(fā)現(xiàn)了DNA的損傷，p53蛋白就會迅速誘導相關(guān)的基因進行表達，緊急叫停細胞分裂的進程，將其卡在分裂之前;同時，p53蛋白還會啟動細胞的自我修復機制，對損傷的DNA進行緊急搶修。假如損傷得到了修復，那么p53就會對分裂程序“放行”，讓細胞正常分裂;但倘若DNA損傷太過嚴重，修復工程宣告失敗，那么p53就將大量復制，啟動細胞凋亡程序，用一道玉石俱焚的“滅絕令”，徹底阻斷突變基因隨細胞分裂而擴散的可能。

然而，當損傷或突變出現(xiàn)在抑癌基因自己身上的時候，問題就嚴重了。功能異常甚至失活的抑癌基因，將不再對細胞的遺傳代碼進行正確的檢查，轉(zhuǎn)而放任突變細胞繼續(xù)增殖。

假如一個細胞的抑癌基因和原癌基因都發(fā)生了突變，那么最壞的情況就發(fā)生了！

一方面，細胞失去了修復突變的能力，另一方面，卻又進入了不斷分裂的瘋狂狀態(tài)，二者結(jié)合在一起，將會使突變隨著一代又一代的連續(xù)分裂而飛速積累，最終導致基因出現(xiàn)嚴重的變異。

反過來說，正因為癌細胞需要先通過失控的分裂積累突變，因此那些幾乎不會分裂的“佛系”細胞——比如心臟的心肌細胞以及神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元——就極少變成癌細胞。因此，大部分人從未聽說過心臟會出現(xiàn)腫瘤，而大腦中的腫瘤，也是由神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的。

不過，即便細胞突變到這個地步，局面仍然可以挽回。自然演化早就對細胞設定了分裂的倒計時工具——端粒。這頂位于染色體末端的“帽子”會隨著細胞分裂而不斷縮短，并在耗盡后啟動細胞的凋亡程序。因此，即便是原癌基因和抑癌基因雙雙突變的細胞，其分裂次數(shù)依然有著和正常細胞一樣的上限（一般50多次），一直連續(xù)分裂的話，蹦跶不了多久就會一命嗚呼。

然而，任何防御系統(tǒng)都有漏洞。通過基因的一連串變異，一些“幸運”的突變細胞可以“解鎖”一種名為“端粒酶”的特殊武器。這些端粒酶有著近乎“逆天改命”的強大能力，可以把縮短的端粒重新加長，讓細胞實現(xiàn)無限分裂的永生化（immortality）?，F(xiàn)在被科學家們廣泛用于生物學研究的“海拉細胞”，就是這樣一種不會衰老死亡的細胞。雖然捐獻者海瑞塔·拉克斯早在1951年就已去世，但來自她體內(nèi)的海拉細胞卻一直存活至今，在全世界千千萬萬的實驗室中日夜不停地分裂，持續(xù)擴增著早已超過捐獻者本人體重若干倍的浩大規(guī)模，永遠地造福于人類。

不過諷刺的是，所謂的永生細胞，歸根結(jié)底依然只是肉體凡胎，面對外界的理化刺激根本談不上“死神永生”，甚至無法逃脫“人是鐵飯是鋼”的自然法則，一旦斷水斷糧就會被活活餓死。因此，在“造反”的道路上，永生細胞還需要通過額外的突變“解鎖技能”，獲得誘導血管向自己生長的能力，這樣才能獲得充足的營養(yǎng)和氧氣，為“占山為王”打下后勤基礎。當年希波克拉底第一次用“螃蟹”命名的那個腫瘤，顯然就是這樣一個有著諸多血管供養(yǎng)的“幸運兒”。

然而，即便走到了這一步，這個腫瘤對人體的威脅依然有限。它成為死神化身的最關(guān)鍵一步，是獲得浸潤轉(zhuǎn)移的能力。而隨著病程的進展，原本由同一個細胞分裂而來的腫瘤，內(nèi)部的細胞也在連續(xù)分裂的過程中積累了大量突變，最終呈現(xiàn)出高度的差異。其中尤其危險的一類，就是在之前的連續(xù)突變中獲得了“免疫逃避”能力的細胞。

我們的機體，對于腫瘤天然存在著一套“免疫監(jiān)視”系統(tǒng)。即便內(nèi)部突變已經(jīng)到了無可挽回的程度，腫瘤細胞依然可以被免疫系統(tǒng)從外部進行消滅。身為“反恐精英”的T細胞，可以通過“貼身肉搏”的方式結(jié)合腫瘤細胞，再用穿孔素把對手像氣球一樣扎爆。而扮演著“狙擊手”角色的B細胞，則能分泌腫瘤特異性的抗體，百步之外取敵首級。至于“蝙蝠俠”一樣我行我素的自然殺傷（NK）細胞，同樣也有捉拿腫瘤細胞的能力，單獨進入血液的腫瘤細胞，大多都被游蕩其中的NK細胞獵殺，只有和血小板“抱團”形成腫瘤細胞栓的“偷渡客”才能安全轉(zhuǎn)移。此外，作為“重型戰(zhàn)車”的巨噬細胞，也可以通過分泌腫瘤壞死因子來“炮轟”目標。實際上，大部分人在一生中都有可能在體內(nèi)零星存在一些腫瘤細胞，但它們幾乎都會被免疫系統(tǒng)有效地限制、消滅。那些能夠“做大一方”的腫瘤，不管是良性還是惡性，都有著各式各樣的“免死金牌”護身。

總而言之，一個細胞需要經(jīng)過層層的突變積累，才能最終成為可怕的癌細胞，這一漫長的過程甚至可以持續(xù)二三十年。但對于我們來說，這個時間卻成了挽救生命的重要窗口。

四、死? 戰(zhàn)

想要治愈癌癥，預防是第一步。

癌癥的外部誘因，主要集中于兩大部分：對基因的損傷，以及對細胞分裂的刺激。

目前已知的化學致癌物已有數(shù)百種之多。有機物燃燒產(chǎn)生的多環(huán)芳烴、加工肉類中的亞硝酸鹽、黃曲霉產(chǎn)生的黃曲霉素、防火材料中的石棉、草藥中常見的馬兜鈴酸……所有這些物質(zhì)，在劑量足夠大的情況下，都有可能誘發(fā)癌癥。而生活中最常見的致癌物，就是香煙了。我國作為世界頭號吸煙大國，同樣“承包”了全球1/3的肺癌。

此外，紫外線與電離輻射，會對染色體與基因造成損傷，從而誘發(fā)腫瘤。而病毒的感染，同樣也是不可小視的致癌因素：人乳頭瘤病毒（HPV）在感染細胞后表達的蛋白可結(jié)合p53，從而導致子宮頸癌等疾病;乙肝病毒（HBV）通過持續(xù)感染、損傷肝臟，可將肝癌發(fā)生率提高200倍。另外，持續(xù)的潰瘍或炎癥都會反復刺激細胞再生，最終將一部分細胞“逼上梁山”;我國“趁熱吃”的飲食傳統(tǒng)，就容易將食道反復灼傷，導致食道癌發(fā)病率居高不下。

不過，從癌癥的整體發(fā)病率來看，自然環(huán)境、醫(yī)療資源更好的發(fā)達國家，卻反而成了癌癥的“重災區(qū)”。這又是為什么呢？

答案很簡單：盡管這些國家的居民避免了大部分導致腫瘤的“外因”，卻擁有著最大的“內(nèi)因”——衰老。越是上了年紀，體內(nèi)細胞的分裂次數(shù)就越多，也就越有可能通過積累突變湊出一個點亮“全套技能”的癌細胞。也正是因為癌癥集中出現(xiàn)于個體已經(jīng)完成傳宗接代任務的中老年階段，所以“自然選擇”這一進化法寶一直拿它沒什么辦法，未能將其淘汰出局。

在我國，癌癥已經(jīng)成了和心腦血管病不相上下的最主要死亡原因之一。為了盡早確診，病理學、影像學、生化學的聯(lián)合檢查就必不可少。然而，早期癌癥的體積往往很小，難以準確檢測;此外，目前國內(nèi)大多數(shù)人都不注重腫瘤的早期篩查，即便癌癥已經(jīng)小有規(guī)模，也無法及時察覺。兩方面因素加在一起，導致相當比例的患者在首次就診時就不得不面對“一發(fā)現(xiàn)就是晚期”的絕望處境。

而在確診之后，就是治療了。曾經(jīng)，外科手術(shù)是唯一能夠治愈癌癥的手段。對于及早篩查出來的早期癌癥，手術(shù)切除在大部分時候確實非常有效。但是對于已經(jīng)進入晚期的癌癥，手術(shù)操作反而可能會加劇癌癥的轉(zhuǎn)移擴散。隨著醫(yī)學的發(fā)展，放療和化療加入了治療的方案，前者通過在體內(nèi)集中照射放射線來殺滅特定部位的腫瘤，而后者則通過聯(lián)合使用各種抑制細胞分裂增殖的藥物（比如阿糖胞苷、長春新堿等），來控制病情的發(fā)展。

然而，化療藥物對于機體內(nèi)正常處于分裂狀態(tài)的細胞同樣具備很強的毒性，因此患者往往會出現(xiàn)血象低、惡心、嘔吐和脫發(fā)等各種各樣的副作用，可謂“殺敵一千自損八百”。而市場對于紫杉醇這一化療藥物的迫切需求，也直接讓作為提取原料的紅豆杉瀕臨滅絕。

為了在控制副作用的同時將療效最大化，化療開始與外科手術(shù)相結(jié)合。手術(shù)前的化療可以使腫瘤縮小，增加完全切除的可能性。而術(shù)后化療則會盡可能地消滅手術(shù)無法確保清除的微小轉(zhuǎn)移病灶，防止癌癥死灰復燃。

隨著人們對癌癥致病機理的深入研究，出現(xiàn)了通過特異性阻斷突變產(chǎn)物的代謝來治療癌癥的“靶向治療藥物”。其中最為典型的，就是能夠極大緩解慢性粒細胞白血病癥狀的“格列衛(wèi)”。

而最新一代的抗癌手段，便是今年諾貝爾獎所提出的免疫療法。兩位獲獎科學家分別發(fā)現(xiàn)了T細胞表面兩種名為CTLA-4和PD-1的蛋白。這兩種蛋白就好像是T細胞身上的剎車踏板，可以讓機體對T細胞進行抑制，防止其過度活躍。但是，它們的存在也讓癌癥獲得“免疫逃避”的機會。有些癌細胞甚至可以長出PD-1的配體分子PD-L1，將撲上來的T細胞抑制住，讓“反恐精英”們拿自己毫無辦法。

不過，隨著新一代的免疫療法投入使用，這些原本的漏洞反而成了我們對抗癌細胞的突破口。當藥物中特殊設計的抗體結(jié)合上這些“剎車蛋白”并阻斷其功能之后，解除了抑制的T細胞會迅速轉(zhuǎn)入高度激活的“狂暴”模式，開始對癌細胞展開毫不留情的全身追殺。顯然，這種療法的效果非常驚人，潛力更是不可估量。然而，殺紅了眼的T細胞也有著失控“暴走”的風險，有可能造成免疫相關(guān)的肺炎、肝炎、心肌炎和神經(jīng)毒性，甚至出現(xiàn)過導致患者死亡的情況。

當然，對于面對死神并肩作戰(zhàn)的臨床醫(yī)生和患者來說，療法本身并無一定的優(yōu)劣之分，風險與獲益的利弊權(quán)衡，才是選擇治療方式的核心標準。如今擺在科學家和醫(yī)生面前的癌癥研究，依然是一片浩瀚的未知海域。希望隨著科學的發(fā)展，越來越多的癌癥患者可以看到下一天的陽光，然后是再下一天、再下一天、再下一天……

謹以此文紀念劉天津老先生。

【責任編輯：劉維佳】