免疫檢查點(diǎn)治療療效預(yù)測(cè)因素研究進(jìn)展

張 勇 綜述 白 莉 審校

免疫檢查點(diǎn)是人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的一類抑制性分子，防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的自身免疫性損傷。腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)這一保護(hù)機(jī)制，過度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，從而抑制人體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)，形成免疫逃逸。目前最常見的免疫檢查點(diǎn)抑制藥主要針對(duì)程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)。

美國食品藥品管理委員會(huì)(US-FDA)于2011年基于良好的有效性和安全性批準(zhǔn)了針對(duì)CTLA-4的依匹木單抗(Ipilimumab, Yervoy, Bristol-Meyers Squibb)上市用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此后，一系列新的免疫療法，通過“加速批準(zhǔn)”“突破性藥物”等特別審批通道，陸續(xù)獲準(zhǔn)上市用于多種不同的腫瘤治療，包括PD-1抑制藥納武單抗(nivolumab, opdivo, bristol meyers squibb)、派姆單抗(pembrolizumab, keytruda, merck sharp & dohme)，以及PD-L1(programmed cell death ligand-1)抑制藥阿特朱單抗(atezolizumab, tecentriq, roche)。這些藥物被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤等。此外，許多其他的PD-1和PD-L1抑制藥目前仍在藥物研發(fā)的不同階段。在臨床應(yīng)用方面，研究者在單藥治療的模式之外，進(jìn)行了很多聯(lián)合策略的探索，包括聯(lián)合化療、放療、靶向治療，以及其他免疫檢查點(diǎn)抑制藥，聯(lián)合治療模式能夠在一定程度上克服耐藥提高療效。

免疫檢查點(diǎn)抑制藥治療的腫瘤患者生存期得到了大幅度的延長，晚期肺癌患者的5年生存率甚至達(dá)到前所未有的15.6%。與化療、靶向治療不同，免疫檢查點(diǎn)治療藥物并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過恢復(fù)患者之前被“抑制”的免疫系統(tǒng)，來識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。目前，腫瘤免疫用藥的效果因人而異，還存在以下問題：(1)受益局限，在肺癌中真正獲益的患者不足20%；(2)存在延遲效應(yīng)，免疫治療的作用包括免疫激活過程，需要一定時(shí)間才能夠建立起免疫應(yīng)答，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成長期的臨床效應(yīng)；(3)部分患者存在用藥后爆發(fā)進(jìn)展的情況，使用PD-1/PD-L1抗體藥物后腫瘤不但沒有縮小反而加速增大，表現(xiàn)為超進(jìn)展。因此，探索更多新的生物標(biāo)志物，篩選治療優(yōu)勢(shì)人群，成為研究者面臨的挑戰(zhàn)。下面就免疫檢查點(diǎn)治療療效預(yù)測(cè)因素進(jìn)行綜述。

1 PD-L1表達(dá)情況

理論上，腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)水平是預(yù)測(cè)抗PD-1、抗PD-L1治療療效的最直接的生物標(biāo)志物。最初的I期臨床研究數(shù)據(jù)證明了這種理論，研究納入了黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等患者，以免疫組化方法檢測(cè)活檢標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，并以5%為分界閾值定義了陽性和陰性，25例PD-L1陽性的患者中有9例(36%)經(jīng)nivolumab治療后達(dá)到客觀緩解，而PD-L1陰性患者中未發(fā)現(xiàn)客觀緩解。后續(xù)的研究也證明PD-L1陽性的腫瘤患者更容易從抗PD-1、抗PD-L1治療中獲益。在晚期黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌患者中，PD-L1陽性患者較陰性患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)和總生存時(shí)間(overall survival, OS)均明顯延長[1]。但是，一部分PD-L1陰性患者同樣也能從抗PD-1、抗PD-L1治療中獲益，這說明PD-L1作為預(yù)測(cè)指標(biāo)存在不足[2]。

影響PD-L1檢測(cè)的因素主要來自兩方面：一方面，由于腫瘤異質(zhì)性和PD-L1本身具有動(dòng)態(tài)變化的特性，所以在單一時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)不能充分反映PD-L1的狀態(tài)，而且，大部分檢測(cè)樣本是在患者確診之初采集的，之后患者已經(jīng)經(jīng)過多線治療。此外，PD-L1不僅表達(dá)在腫瘤細(xì)胞，而且在腫瘤微環(huán)境中的其他組分如巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中也有表達(dá)，PD-L1在這些組分中的陽性表達(dá)是否有實(shí)際意義尚不明確，目前正在進(jìn)行積極的研究[3]。另一方面，免疫組化染色方法本身也會(huì)影響PD-L1檢測(cè)結(jié)果，nivolumab和pembrolizumab的臨床試驗(yàn)中分別選擇了5%和50%作為PD-L1的分界閾值，藥品生產(chǎn)商采用了不同的檢測(cè)體系和標(biāo)準(zhǔn)，這給綜合分析PD-L1的作用帶來了很大的困難[4]。研究者在非小細(xì)胞肺癌患者的81個(gè)腫瘤活檢樣品上橫向比較了三種PD-L1檢測(cè)方法(ventana SP263, Dako 28-8, Dako 22C3)，三者顯示出良好的一致性(96%)[5]。但在其他腫瘤類型中還有待進(jìn)一步研究。此外，研究者在評(píng)價(jià)體系中引入了數(shù)字化自動(dòng)分析技術(shù)，一定程度上提高了結(jié)果判讀的準(zhǔn)確性，但是單純依靠PD-L1表達(dá)仍不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PD-1抑制藥的療效[6]。

2 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

在復(fù)雜多變的腫瘤微環(huán)境中，CD8+T淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫應(yīng)答的最終效應(yīng)細(xì)胞，因而腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的分布及密度也成為PD-1抑制藥療效的預(yù)測(cè)因素之一。

在多項(xiàng)回顧性研究中，活檢腫瘤組織中淋巴細(xì)胞浸潤與結(jié)直腸癌、黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。CD8+T細(xì)胞浸潤密度高的非小細(xì)胞肺癌患者放化療后的PFS及OS明顯長于浸潤密度低的患者[7]。因此，基線時(shí)的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)可以作為免疫檢查點(diǎn)療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。在ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)中，雖然基線時(shí)的淋巴細(xì)胞浸潤狀態(tài)與臨床獲益未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，但是分析發(fā)現(xiàn)，臨床獲益的患者用藥后腫瘤組織中淋巴細(xì)胞浸潤密度明顯升高，這說明腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞狀態(tài)的改變也是潛在的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[8]。在pembrolizumab治療黑色素瘤的KEYNOTE-001試驗(yàn)中，除了腫瘤組織內(nèi)部外，研究者分析了腫瘤間質(zhì)及腫瘤邊緣的淋巴細(xì)胞浸潤狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)臨床獲益患者腫瘤組織間質(zhì)及腫瘤邊緣的CD8+T細(xì)胞明顯多于臨床進(jìn)展的患者[3]。除了CD8+T細(xì)胞外，CD3+T細(xì)胞、CD45RO+記憶性T細(xì)胞的浸潤密度也與患者臨床療效密切相關(guān)，密度高者的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低，生存期明顯延長[9]。

深入了解腫瘤微環(huán)境，特別是各類免疫因子與淋巴細(xì)胞之間的相互作用，有助于更好地預(yù)測(cè)免疫治療療效。聯(lián)合檢測(cè)PD-L1與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD-L1在免疫細(xì)胞上的表達(dá)水平也與臨床療效相關(guān)[10]。由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性和適應(yīng)性，利用多種生物標(biāo)志物組合才能更好地評(píng)價(jià)腫瘤微環(huán)境中的免疫狀態(tài)，從而更準(zhǔn)確地指導(dǎo)治療患者。

3 T細(xì)胞受體

T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)是T細(xì)胞表面特異性識(shí)別抗原和介導(dǎo)免疫應(yīng)答的分子，TCR的多樣性直接反映了機(jī)體免疫應(yīng)答的狀態(tài)。TCR的多樣性主要來自于編碼TCR上的互補(bǔ)決定區(qū)(complementarities determining region, CDR)V基因、D基因、J基因的重排和選擇性表達(dá)。免疫組庫測(cè)序(immune repertoire sequencing, IR-Seq)利用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)TCR的CDR3區(qū)的多樣性，進(jìn)而反映TCR多樣性，評(píng)估免疫系統(tǒng)的多樣性[11]。在一項(xiàng)pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究中，影像學(xué)評(píng)估緩解的患者的TCR克隆數(shù)量是未緩解者的10倍[12]。在另一項(xiàng)研究中，作者檢測(cè)了腫瘤組織中的TCR狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)臨床獲益組的患者在PD-1治療前后TCR克隆數(shù)量增大了10倍，而進(jìn)展組在治療前后克隆數(shù)量沒有明顯變化；作者還發(fā)現(xiàn)基線狀態(tài)(治療前)TCR克隆數(shù)量與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度不相關(guān)，這從側(cè)面解釋了一部分腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞密度較低的患者為何仍然能從PD-1治療中獲益[3]。但是這一結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

由于免疫組庫測(cè)序要求的新鮮組織樣本在臨床上較難獲取，一些研究者轉(zhuǎn)而探討外周血中的TCR狀態(tài)與免疫治療療效的關(guān)系。在一項(xiàng)ipilimumab治療乳腺癌的研究中，研究者同時(shí)檢測(cè)了外周血和腫瘤組織中的TCR狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)TCR方法檢測(cè)外周血中T細(xì)胞數(shù)量與HE染色檢測(cè)腫瘤組織浸潤的淋巴細(xì)胞分布及密度存在相關(guān)性[13]。但是這種相關(guān)性仍存在爭議。在一項(xiàng)ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究中，研究者分析了12例的外周血，發(fā)現(xiàn)治療前外周血中TCR多樣性與ipilimumab治療療效具有顯著相關(guān)性，利用外周血對(duì)TCR進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，TCR免疫組庫的豐富程度和均勻程度的提高與臨床獲益顯著相關(guān)[14]。

雖然TCR免疫組庫檢測(cè)能夠評(píng)估免疫系統(tǒng)的多樣性，但并不能直接反映機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答狀態(tài)。而且技術(shù)的復(fù)雜性嚴(yán)重限制了該方法的實(shí)際應(yīng)用。

4 腫瘤突變負(fù)荷及新抗原

理論上，當(dāng)機(jī)體免疫組庫中包含有特異性針對(duì)腫瘤抗原的T細(xì)胞時(shí)，抗PD-1/抗PD-L1策略通過解除腫瘤特異性T細(xì)胞中免疫檢查點(diǎn)的“剎車”作用，進(jìn)而才能產(chǎn)生有效的抗腫瘤效應(yīng)。腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden, TMB)指對(duì)腫瘤組織全基因組中體細(xì)胞突變數(shù)量占全基因組的比例，即每百萬堿基中被檢測(cè)出的，體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。如果體細(xì)胞突變經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯后能夠形成突變蛋白(多為8-10肽)，這些突變蛋白即可作為非自身抗原與抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells, APCs)表面的主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)結(jié)合被T細(xì)胞識(shí)別為新抗原，進(jìn)而誘導(dǎo)激活免疫應(yīng)答。并非所有突變最終都能通過轉(zhuǎn)錄翻譯形成新抗原，但是理論上突變?cè)蕉?，形成新抗原越多，免疫原性越大，越能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，也就越適合免疫檢查點(diǎn)阻斷治療[15]。

在一項(xiàng)ipilimumab/tremilimumab治療晚期黑色素瘤的研究中，作者對(duì)64例患者的腫瘤組織進(jìn)行了全外顯子檢測(cè)，以100個(gè)非同義體細(xì)胞突變?yōu)榉纸缰刀x高、低突變負(fù)荷，研究發(fā)現(xiàn)高突變負(fù)荷與長期臨床獲益(病灶控制超過6個(gè)月以上)明顯相關(guān)，并且高突變負(fù)荷患者OS明顯長于低突變負(fù)荷患者[16]。在抗PD-1/抗PD-L1治療方面，一項(xiàng)pembrolizumab治療非小細(xì)胞肺癌的研究中，作者定義了不同的分界值(178個(gè)非同義突變)，但同樣發(fā)現(xiàn)高突變負(fù)荷患者更容易取得長期臨床獲益[17]。在另外一項(xiàng)nivolumab/pembrolizumab/atezolizumab治療晚期黑色素瘤的研究中，高突變負(fù)荷被證明與病灶緩解相關(guān)，并且高突變負(fù)荷患者的PFS及OS均顯著延長[18]。突變負(fù)荷與近期療效的關(guān)系在尿路上皮癌中也得到了證實(shí)[19]。但也有研究認(rèn)為突變負(fù)荷僅與患者的生存時(shí)間有關(guān)，而與近期療效無關(guān)[20]。

腫瘤突變負(fù)荷在預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療療效方面具有重要價(jià)值，但作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物尚不完善，分界閾值仍有待統(tǒng)一，預(yù)測(cè)效能也需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷

DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)(mismatch repair, MMR)由一系列特異性修復(fù)DNA堿基錯(cuò)配的蛋白分子構(gòu)成，其主要功能是在DNA復(fù)制過程中維持基因組的穩(wěn)定性。當(dāng)編碼錯(cuò)配修復(fù)蛋白的基因發(fā)生突變、或錯(cuò)配修復(fù)蛋白結(jié)構(gòu)變異時(shí)，MMR不能完成DNA修復(fù)，DNA復(fù)制錯(cuò)誤就會(huì)不斷累積，即為MMR缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)。常見的相關(guān)蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，和POLD、POLE等。微衛(wèi)星(microsatellites，MS)是指基因組中常見的、由1～6個(gè)核苷酸組成的、具有高度多態(tài)性的串聯(lián)DNA 序列，當(dāng)DNA復(fù)制錯(cuò)誤發(fā)生在微衛(wèi)星區(qū)域時(shí)，表現(xiàn)為該區(qū)域出現(xiàn)堿基對(duì)的插入或丟失的現(xiàn)象，即稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定 (microsatellite instability, MSI)。dMMR或MSI-H患者的突變負(fù)荷可增加10～50倍，進(jìn)而產(chǎn)生更多“新抗原”，更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別[21]。研究表明MSI或攜帶POLE突變的患者，腫瘤組織中存在較強(qiáng)的免疫浸潤，特別是PD-1、PD-L1的高表達(dá)，提示此類患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制藥敏感[22]。

在一項(xiàng)pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，dMMR結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率和無進(jìn)展生存率分別達(dá)到驚人的40%和78%，而二者在MMR正常(pMMR)結(jié)直腸癌患者中僅為0%和11%，dMMR非結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)與dMMR結(jié)直腸癌患者類似，分別為71%和67%[23]。正是基于這項(xiàng)研究，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了pembrolizumab和Nivolumab用于dMMR腫瘤患者。Mehnert等[24]報(bào)道了一例攜帶POLE突變的子宮內(nèi)膜癌患者，該患者入組PD-1抑制藥臨床試驗(yàn)8周后，腫瘤明顯縮小，影像學(xué)評(píng)估達(dá)到部分緩解(partial response, PR)，并且持續(xù)有效時(shí)間超過14個(gè)月。Rizvi等[17]對(duì)34例使用PD-1抑制藥治療的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，分析發(fā)現(xiàn)攜帶POLE突變的2例均從治療中獲益，1例病灶縮小達(dá)到PR，無進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到14個(gè)月；另1例病灶穩(wěn)定時(shí)間達(dá)到8個(gè)月。這些證據(jù)均提示MMR缺陷對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制藥療效的預(yù)測(cè)作用。

6 免疫相關(guān)基因表達(dá)情況

通過分析腫瘤組織基因表達(dá)譜對(duì)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的主動(dòng)和被動(dòng)免疫應(yīng)答進(jìn)行全面評(píng)估，是一種潛在的有效預(yù)測(cè)檢查點(diǎn)抑制藥療效的方法。免疫相關(guān)基因的表達(dá)，特別是干擾素γ誘導(dǎo)的相關(guān)基因，可能是預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)治療療效的較為高效的生物標(biāo)志物。對(duì)ipilimumab治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CA184004)進(jìn)行回顧性分析，從50例患者治療前組織樣本中提取總RNA，根據(jù)是否臨床獲益將患者分為兩組，分析發(fā)現(xiàn)22個(gè)免疫相關(guān)基因的表達(dá)在臨床獲益組至少增加了2.5倍，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞標(biāo)記(如CD8A，顆粒酶B，穿孔素1)、Th1細(xì)胞因子或趨化因子，MHC-Ⅱ類分子(HLA-DQA1)，以及其他免疫相關(guān)基因(例如NKG7，IDO1)，且這些免疫相關(guān)基因表達(dá)水平越高，患者總生存時(shí)間越長[25]。在抗PD-1/PD-L1治療中也得到了類似的結(jié)果。Johnson等[26]發(fā)現(xiàn)，MHC-Ⅱ類分子(HLA-DR)高表達(dá)的患者，更容易獲得臨床緩解，無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間也更長。Ribas等[27]的研究中，以KEYNOTE-001試驗(yàn)中19例的治療前腫瘤組織作為發(fā)現(xiàn)集，分析免疫相關(guān)基因表達(dá)并建立了基于10種基因的干擾素γ評(píng)分體系，在驗(yàn)證集中進(jìn)一步擴(kuò)充為28種基因，包括干擾素γ(IFNG)、顆粒酶A和顆粒酶B(GZMA/GZMB)、穿孔素1(PFR1)、 IDO1、LAG3及其他相關(guān)基因，10基因或28基因的評(píng)分體系均與疾病緩解、無進(jìn)展生存時(shí)間延長顯著相關(guān)。該作者利用受試者工作特征曲線對(duì)評(píng)分的分界值進(jìn)行了優(yōu)化，優(yōu)化后的分界值能夠使陽性和陰性預(yù)告值分別達(dá)到59%和90%。該方法的局限在于，免疫相關(guān)的單基因檢測(cè)難以達(dá)到預(yù)測(cè)評(píng)估的目的，需要通過多基因的檢測(cè)建立評(píng)估體系或評(píng)價(jià)模型，目前模型的建立尚在起步階段，仍有待完善。

7 血液標(biāo)記物

除利用外周血檢測(cè)TCR外，上述方法均需獲得患者治療前腫瘤組織，依賴于各類侵入性檢查。外周血檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于標(biāo)本易于獲得、處理保存相對(duì)簡便。外周血中各項(xiàng)標(biāo)志物與患者臨床獲益及生存的關(guān)系已有文獻(xiàn)報(bào)道，但尚無前瞻性研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

在ipilimumab治療黑色素瘤的研究中，低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(<7500/μl)、低中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)(<3)、低單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(<650/μl)、低骨髓來源抑制細(xì)胞比率(<5.1%)、高FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比率(≥1.5%)、高淋巴細(xì)胞比率(≥10.5%)，以及高嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(≥50/μl)均與較長的總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間相關(guān)[28]。動(dòng)態(tài)檢測(cè)這些指標(biāo)在治療過程中的變化發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加均與臨床獲益相關(guān)[29]。PD-1/PD-L1治療中也得到了類似的結(jié)果。一項(xiàng)pembrolizumab治療黑色素瘤的回顧性研究納入了607例，發(fā)現(xiàn)治療前嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞升高均與總生存時(shí)間延長相關(guān)[30]。另一項(xiàng)研究中，復(fù)發(fā)患者治療前調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來源抑制細(xì)胞明顯高于未復(fù)發(fā)患者。

此外，外周血中T淋巴細(xì)胞亞群和免疫相關(guān)因子對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療的預(yù)測(cè)價(jià)值也在探索中[31, 32]。

免疫檢查點(diǎn)治療在臨床試驗(yàn)及實(shí)際應(yīng)用中都展現(xiàn)了良好的有效性和安全性，但仍存在一些缺點(diǎn)，特別是在療效預(yù)測(cè)等方面有待進(jìn)一步完善。深入理解機(jī)體抗腫瘤免疫作用機(jī)制，特別是腫瘤局部微環(huán)境和患者整體免疫狀態(tài)在治療前及治療過程中的變化，有助于判斷免疫檢查點(diǎn)治療的療效及毒性。單一指標(biāo)預(yù)測(cè)療效存在諸多不足，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合或借助模型及評(píng)分體系，可能提高預(yù)測(cè)效能，但仍需大樣本、前瞻性研究。

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(2018-01-28收稿 2018-03-10修回)