微波治療對子宮頸HPV亞臨床感染的清除效果

郭 穎，葉青劍，林夢園，楊越波，李小毛

目前發(fā)現(xiàn)，子宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)類型有100多種，其中40余種與生殖道感染有關(guān)。根據(jù)病毒引起宮頸癌的可能性，即致癌性將其分為高危型(high-risk，HR)及低危型(low-risk，LR)。低危型包括 6、11、42、43、44、CP8304 等可導(dǎo)致各種生殖道疣，極少發(fā)展為癌前病變；高危型包括 l6、18、31、33、35、45、51、52、53、56、58、61 等，其持續(xù)性感染多導(dǎo)致宮頸癌前病變及惡變[1]。HPV亞臨床感染(cervical HPV Subclinical infection)是指HPV感染子宮頸后，既沒有被機(jī)體清除也沒有引起任何臨床癥狀的特殊狀態(tài)，或者稱無癥狀感染(asymptomatic infection)。根據(jù)美國疾病與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)估計，女性在50歲前感染生殖道HPV的概率大于80%[1]，95%為亞臨床感染，是極為常見的現(xiàn)象。亞臨床感染實(shí)為感染后的一個中間過程，在此之后人體內(nèi)的HPV可被機(jī)體自然清除，也可刺激局部生成疣狀組織，或持續(xù)感染導(dǎo)致瘤變并進(jìn)一步發(fā)生癌變[2]。目前，對于HPV亞臨床感染并無特效治療，物理治療主要是通過對局部和鱗柱交界的破壞而清除HPV病毒。因此，研究子宮頸HPV亞臨床感染的微波治療，對于指導(dǎo)清除HPV感染，阻斷宮頸病變的發(fā)生發(fā)展有著積極的意義。

1 對象與方法

采用隨機(jī)數(shù)生成器，設(shè)置最小隨機(jī)數(shù)為1，最大隨機(jī)數(shù)為500(預(yù)計HPV亞臨床感染病例數(shù))。對2011年4月～2015年7月期間中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科宮頸?？崎T診確診為HPV亞臨床感染且數(shù)據(jù)完整的病例依次生成隨機(jī)數(shù)，根據(jù)是否行微波治療分為微波組和空白對照組，其中隨機(jī)數(shù)尾數(shù)為奇數(shù)的初步入選對照組，隨機(jī)數(shù)尾數(shù)為偶數(shù)的初步入選微波組，比較兩組療效。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥18 歲，有性生活女性，HPV檢測陽性；(2)TCT及陰道鏡排除宮頸癌前病變及腫瘤；(3)既往無婦科癌前病變及腫瘤病史；(4)既往未行宮頸相關(guān)治療及手術(shù)；(5)依從性好，能定期隨訪者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 急性陰道炎及宮頸炎癥；盆腔急性、亞急性炎癥；(2) 妊娠、哺乳期婦女；(3) 不能定期隨訪者；(4)未控制的嚴(yán)重內(nèi)科疾病如心腦血管疾病、糖尿病等。

1.3 方法 對全部研究對象的年齡、孕(G)產(chǎn)(P)次、鱗柱交界(squamocolumnar junction，SCJ)類型、HPV類型、兩組的HPV清除率及清除時間進(jìn)行分析，探討微波治療的效果。

1.3.1 微波治療組 與患者或其家屬充分溝通，并交代微波治療的治療方法、適應(yīng)證、不良反應(yīng)及注意事項，患者在知情同意的情況下納入本組。于月經(jīng)干凈3～7 d進(jìn)行微波治療，記錄。治療時患者取膀胱截石位，暴露宮頸，常規(guī)消毒宮頸及陰道。治療儀輸出功率設(shè)置為60 W，將消毒后的治療探頭接觸病灶區(qū)，由宮頸外口深入頸管約0.15 cm 依次向外周移動，直至宮頸呈黃白色且凝固層無出血，燒灼面積覆蓋整個鱗柱交界區(qū)。術(shù)后禁止性生活、盆浴兩個月。如出現(xiàn)任何新發(fā)癥狀或原有病情改變隨時復(fù)診并記錄，囑患者治療后6個月、12個月返院復(fù)診并提前電話提醒其復(fù)診，行HPV檢測。若12個月之后HPV仍陽性，則18個月及24個月時繼續(xù)返院復(fù)診。以24個月為節(jié)點(diǎn)計清除率。

1.3.2 對照組 與患者或其家屬充分溝通，未進(jìn)行任何特殊處理僅觀察，如有任何新出現(xiàn)癥狀或原有病情改變隨時復(fù)診并記錄，囑患者6個月、12個月返院復(fù)診并提前電話提醒其復(fù)診，行HPV檢測。若12個月之后HPV仍陽性，則18個月及24個月時繼續(xù)返院復(fù)診。以24個月為節(jié)點(diǎn)計的清除率。

1.4 觀察終點(diǎn) (1) 復(fù)查發(fā)現(xiàn)既往感染的HPV型別轉(zhuǎn)陰。(2)復(fù)查發(fā)現(xiàn)既往感染的HPV型別轉(zhuǎn)換。(3)達(dá)到24個月的觀察時間上限。

1.5 儀器設(shè)備 HPV 分型檢測：采用凱普生物化學(xué)(hybribio)公司的 21 種(HPV)分型檢測試劑盒(PCR+膜雜交法)，一次性檢測21種HPV 型別，15種高危型別：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68，6 種低危型別：HPV6、11、42、43、44，CP8304。

1.6 微波治療 采用珠海和佳(HOKAI)醫(yī)療設(shè)備股份有限公司 DWY-IV 微波治療儀。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較 收集數(shù)據(jù)完整的病例181例，10例因未能配合隨診復(fù)查，予以剔除。6例因有妊娠需求，予以剔除。最終納入165例，其中47例為微波治療組，118例為空白對照組。根據(jù)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，微波組P<0.001，對照組P<0.001，證明兩組的年齡、孕次、產(chǎn)次分布均為非正態(tài)分布。運(yùn)用Wilcoxon檢驗(yàn)認(rèn)為，兩組年齡、孕次、產(chǎn)次分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.1.1 微波組高危型 占41例占87.2%，低危型2例占4.3%，高低危型不詳(少數(shù)患者于外院只行HPV定量未行分型檢測)的4例占8.5%。對照組高危型94例占79.7%，低危型13例占11.0%，高低危型不詳?shù)?1例占9.3%。兩組HPV高低危型分布無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.1.2 微波組SCJ1型 17例占36.2%，2型17例占36.2%，3型13例占27.7%。對照組SCJ1型51例占41.2%，2型34例占30.9%，3型33例占27.9%。SCJ型分布無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 隨訪 微波組中有4例在隨訪6個月時發(fā)生型別轉(zhuǎn)換，1例在隨訪12月時發(fā)生型別轉(zhuǎn)換，型別轉(zhuǎn)換在該組占10.64%，其中1例是低危型變成高危型，4例由一種高危型別轉(zhuǎn)換為另一種高危型別。對照組中有7例在隨訪6個月時發(fā)生型別轉(zhuǎn)換，占5.9%，其中3例是高危型變成低危型，4例由一種高危型別轉(zhuǎn)換為另一種高危型別，其中1例高危型HPV感染患者在隨訪6和12月時分別轉(zhuǎn)換成不同的高危型別。兩組獨(dú)立定性資料的比較需用χ2檢驗(yàn)(P>0.05)?？梢哉J(rèn)為，兩組型別轉(zhuǎn)換情況無統(tǒng)計學(xué)差異。

由上可見，微波組與對照組在年齡、孕產(chǎn)次、HPV高低危型比例、SCJ類型方面無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組資料具有可比性(表1)。

表1 兩組HPV亞臨床感染患者一般情況比較

2.3 HPV清除率比較 微波組HPV清除44例，占93.6%，未清除3例，占6.4%。對照組HPV清除91例，占77.1%，未清除27例，占22.9%。獨(dú)立兩組二分類資料的比較，微波治療的HPV清除率為93.6%，HPV自然清除率為77.1%。行χ2檢驗(yàn)，P<0.05，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。可以認(rèn)為，微波治療能清除HPV的亞臨床感染(表2)。

2.4 HPV清除時間比較 通過Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，微波組P=0.004，對照組P<0.001，證明兩組的HPV清除時間均為非正態(tài)分布。微波組HPV清除時間中位數(shù)為194 d，范圍72～532 d；對照組HPV清除時間中位數(shù)為284 d，范圍119～777 d。兩組非正態(tài)獨(dú)立定量資料的比較用Wilcoxon檢驗(yàn)。針對共135名HPV清除患者進(jìn)行編秩，計算統(tǒng)計量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。可以認(rèn)為，微波治療可以明顯縮短HPV清除的時間(表2、3)。

表2 兩組HPV亞臨床感染患者HPV清除率和清除時間的比較

表3 兩組HPV亞臨床感染患者HPV清除時間的百分位數(shù)分布表 (d)

3 討 論

自HPV被發(fā)現(xiàn)以來，HPV感染率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢。而已有的預(yù)防性HPV疫苗，只對于未感染的HPV亞型具有保護(hù)能力；對于HPV亞臨床感染狀態(tài)的婦女，還沒有療效確切的治療手段?；谏鲜霈F(xiàn)狀，對于HPV持續(xù)感染，或者是對于心理負(fù)擔(dān)較重、憂慮體質(zhì)的患者，可以嘗試采用一些方法來促進(jìn)HPV的清除，以期達(dá)到阻止病情發(fā)展，并減輕心理負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代研究已經(jīng)明確HPV感染與人類生殖系統(tǒng)、肛門、口腔等部位多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而高危型HPV持續(xù)感染是引起宮頸病變及宮頸癌的主要原因。目前臨床上針對于HPV的治療主要分為局部藥物治療、免疫治療、手術(shù)治療、局部物理治療等。

局部用藥主要包括鬼臼毒素、三氯醋酸(TCA)、莪術(shù)油(保婦康)、咪喹莫特、干擾素等。研究報道鬼臼毒素及三氯醋酸對于肛門生殖器疣有著56%～79%的完全緩解率[3，4]，同時也能阻斷E2/E7表達(dá)[3]。國內(nèi)報道使用莪術(shù)油治療3～4個月的總有效率和HPV轉(zhuǎn)陰率分別為70.8%～85.0%和74.1%～78.0%[5]。Lin等[6]報道單純持續(xù)性HPV感染者咪喹莫特治療后6個月HPV的轉(zhuǎn)陰率為65.4%。李愛祿等[7]指出HPV亞臨床感染患者局部外用干擾素治療后3個月轉(zhuǎn)陰率78.12%。藥物治療的時間很長，一般需要每天使用，至少連續(xù)3個月，因此其依從性差，其不良反應(yīng)雖然表現(xiàn)為局部輕微疼痛、刺激，但較為常見。免疫制藥的病毒清除率并不太令人滿意，且不良反應(yīng)明顯，治療周期較長。研究表明，HPV感染合并CIN者宮頸錐切后1年HPV的陽性率為9%[8]。手術(shù)治療對于HPV清除的效果雖比較滿意，但其缺點(diǎn)在于步驟繁瑣、費(fèi)用較高，最重要的是會帶來一系列的近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如宮頸狹窄、宮頸功能不全、早產(chǎn)等，這些風(fēng)險相對于HPV感染帶來的風(fēng)險更為嚴(yán)重。物理治療的臨床運(yùn)用已有幾十年，先后發(fā)展出冷凍療法、激光消融及微波療法。最早物理治療用于皮膚疣的治療，隨后運(yùn)用于婦科宮頸病變的治療，并取得了一定的療效，其在HPV清除方面的效果也備受關(guān)注。微波治療是最新型的物理治療，其原理是通過電磁波對組織進(jìn)行照射而產(chǎn)生熱能，使組織從里到外瞬間凝固，損傷部位邊界清楚，加熱部位均勻，且病變組織吸收微波能力較正常組織強(qiáng)，因此，該療法可以認(rèn)為是選擇性的治療，也是目前運(yùn)用較為廣泛的治療手段。

微波治療是局部物理治療的一種，其機(jī)制主要為破壞HPV生存的皮膚黏膜的轉(zhuǎn)換區(qū)，使HPV病毒失去感染的宿主。楊菊容[9]報道，微波治療后4個月HPV轉(zhuǎn)陰率為53.3%。劉彥春等[10]報道，使用微波和干擾素宮頸注射治療宮頸病變合并HPV感染的患者，6個月內(nèi)、12個月內(nèi)HPV的清除率分別為88.1%和100%。付長鳳等[11]報道，對于CIN1合并HPV感染的患者，微波治療聯(lián)合保婦康栓對比于單用保婦康栓治療4個月的HPV轉(zhuǎn)陰率分別為89.7%和74.2%。唐志英和唐志華[12]報道，保婦康栓聯(lián)合微波治療6個月后HPV轉(zhuǎn)陰率95.4%，單用微波轉(zhuǎn)陰率為85.6%。

本研究使用微波治療HPV的亞臨床感染，HPV清除率為93.6%，清除時間中位數(shù)為194 d，約6.5個月，相對于對照組在清除率及清除時間上都具有顯著的優(yōu)勢，且效果不亞于上述其他治療方法。微波治療的優(yōu)點(diǎn)在于治療時間短、費(fèi)用低廉、可重復(fù)性及推廣簡單。微波治療的不良反應(yīng)有疼痛、宮頸出血、粘連、狹窄等。本研究無一例因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，全部患者表示疼痛輕微可以忍受，少數(shù)病人有輕微的白帶血絲，并未出現(xiàn)大出血等情況，提示微波治療的安全性和可靠性較強(qiáng)。鑒于其他研究聯(lián)合治療組具有更高的HPV轉(zhuǎn)陰率，我們考慮在以后的研究中增加藥物聯(lián)合微波治療組，以比較其療效。

【】

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