葉酸代謝基因與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性研究進(jìn)展▲

覃柳燕 龐麗紅

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷與遺傳病診斷科，南寧市 530021)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，妊娠婦女中具有不良孕產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)者占10%～15%[1]。不良妊娠結(jié)局包括自然流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒異常等。我國是出生缺陷大國，發(fā)生率在5.6%左右，每年新增出生缺陷患兒約90萬例[2]。近年來，母體遺傳因素與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)，與葉酸代謝密切相關(guān)的5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性先后被證實(shí)與新生兒神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病、唇腭裂、自然流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局有關(guān)?，F(xiàn)就葉酸代謝相關(guān)酶MTHFR C677T基因多態(tài)性與不良妊娠結(jié)局相關(guān)性研究作一綜述。

1 MTHFR基因多態(tài)性及生化特點(diǎn)

自1994年Goyette將MTHFR基因定位于染色體1p36.3以來，對該基因的研究引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。1995年，F(xiàn)rosst最早發(fā)現(xiàn)MTHFR基因的第677位核苷酸位置，其堿基可發(fā)生C(胞嘧啶)向T(胸腺嘧啶)的突變，該基因突變導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)分子第223位氨基酸殘基丙氨酸被纈氨酸替代。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)MTHFR基因有多種突變類型，其中C677T的突變最常見，具有明顯病理意義，該突變使MTHFR基因具有多態(tài)性，存在三種基因型：CC型(野生型)、CT型(雜合突變型)、TT型(純合突變型)。MTHFR C677T的突變，直接導(dǎo)致MTHFR活性下降。相對于正常的 CC 基因型，雜合子CT基因型的MTHFR活性為正常酶活性的65%，純合子TT 基因型的 MTHFR活性為正常酶活性的30%[3]。MTHFR是人體內(nèi)葉酸—甲硫氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，其主要功能為將5，10-亞甲基四氫葉酸催化還原為5-甲基四氫葉酸，后者作為甲基供體為體內(nèi)DNA、RNA及蛋白質(zhì)等物質(zhì)的合成提供甲基。MTHFR活性降低使5-甲基四氫葉酸生成減少，導(dǎo)致體內(nèi)DNA甲基化不足及同型半胱氨酸(Hcy)向甲硫氨酸轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙，從而造成Hcy在體內(nèi)的堆積。

2 MTHFR C677T基因多態(tài)性與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性

MTHFR是5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸的關(guān)鍵酶，有學(xué)者研究報(bào)道，該酶基因多態(tài)性可能參與流產(chǎn)、死胎、胎兒生長受限、胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局的過程[4]。

2.1 MTHFR C677T基因多態(tài)性與自然流產(chǎn) 臨床確認(rèn)的妊娠中有10%～15%以自然流產(chǎn)告終，育齡期女性習(xí)慣性流產(chǎn)的比例更是達(dá)到1%～3%[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，胎盤組織MTHFR 677C→T突變將導(dǎo)致酶活力顯著降低[6]，MTHFR活力下降，使葉酸代謝障礙，5-甲基四氫葉酸合成減少，DNA甲基化傳遞受阻，胚胎發(fā)育必需的DNA及蛋白質(zhì)甲基化不足而誘發(fā)流產(chǎn)。劉宇巖等[7]通過對22篇文獻(xiàn)中習(xí)慣性流產(chǎn)患者2 198例和對照組2 612例進(jìn)行Meta分析，得出結(jié)論：CC與CT、CC與TT、CC與CT+TT之間存在異質(zhì)性，且等位基因C與T之間亦存在異質(zhì)性，MTHFR C677T突變與習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。張儀等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MTHFR基因第677位點(diǎn)基因型為TT的孕婦補(bǔ)充葉酸不足時(shí)，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率較其他基因型更高。王連等[9]報(bào)道，MTHFR基因C677T位點(diǎn)的多態(tài)性改變可導(dǎo)致血漿Hcy水平升高，與習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生有一定的相關(guān)性。

2.2 MTHFR C677T基因多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷 神經(jīng)管缺陷包括脊柱裂、腦脊膜膨出、腦膨出、無腦兒畸形。流行病學(xué)研究證實(shí)，葉酸缺乏是導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷的主要原因，補(bǔ)充葉酸可以預(yù)防神經(jīng)管缺陷的發(fā)生[10]。MTHFR是葉酸依賴性酶，在葉酸代謝和同型半胱氨酸循環(huán)中起重要作用。MTHFR基因具有遺傳多態(tài)性，Whitehead等首次將MTHFR C677T純合突變TT基因型確定為神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)基因型。Yu等[11]對中國漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏及MTHFR基因突變可能是神經(jīng)管缺陷的潛在危險(xiǎn)因素。Wenstrom等[12]對羊水Hcy水平與MTHFR 677C→T突變的相關(guān)研究表明，MTHFR 677C→T 突變與羊水中Hcy水平升高和神經(jīng)管缺陷有相關(guān)性。Yang等[13]進(jìn)行的Meta分析指出：非洲母親MTHFR的基因多態(tài)性與子代神經(jīng)管缺陷的發(fā)生無顯著相關(guān)性，而亞洲及高加索MTHFR基因型為TT的母親，其子代發(fā)生神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加。發(fā)病的可能機(jī)制為：MTHFR C677T基因突變使MTHFR酶活性下降，葉酸代謝障礙，血漿Hcy水平升高，使DNA合成及甲基化出現(xiàn)異常，影響神經(jīng)細(xì)胞的增殖或遷移，繼而阻礙神經(jīng)管閉合。

2.3 MTHFR C677T基因多態(tài)性與非綜合性唇腭裂 唇腭裂是一種較常見的先天性頜面部畸形，包括綜合性唇腭裂和非綜合性唇腭裂。非綜合性唇腭裂是指不合并其他系統(tǒng)器官畸形的單純性唇裂、腭裂或唇裂合并腭裂的總稱。唐銀科等[14]對河南漢族人群MTHFR基因C677T多態(tài)性與非綜合性唇腭裂的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，病例組T等位基因頻率較對照組顯著升高，表明MTHFR C677T基因突變與非綜合性唇腭裂發(fā)生相關(guān)。秦剛等[15]對20篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，新生兒MTHFR C677T位點(diǎn)基因型為TT時(shí)，非綜合性唇腭裂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，母親為TT基因型時(shí)，其子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高。Lu等[16]通過對中國東北人群的研究指出，MTHFR C677T基因多態(tài)性與非綜合性唇腭裂的發(fā)病無關(guān)，這與Blanton等[17]對白種人的研究結(jié)論相同。由此可見，MTHFR C677T基因多態(tài)性與非綜合性唇腭裂的相關(guān)性研究的結(jié)論仍存在爭議。

2.4 MTHFR C677T基因多態(tài)性與先天性心臟病 先天性心臟病包括房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位等。據(jù)報(bào)道，先天性心臟病是我國嬰幼兒死亡的首要原因[18]。Li等[19]對19篇文獻(xiàn)4 219個(gè)病例及20 123個(gè)對照進(jìn)行Meta分析，結(jié)論認(rèn)為：MTHFR C677T基因多態(tài)性是先天性心臟病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素。李棟等[20]研究了MTHFR基因多態(tài)性與先天性心臟病的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T位點(diǎn)T等位基因的兒童患先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是C等位基因的1.813倍，提示MTHFR基因C677T位點(diǎn)的T等位基因是先天性心臟病的危險(xiǎn)因素。Mamasoula等[21]研究發(fā)現(xiàn)，子代MTHFR C677T位點(diǎn)攜帶T等位基因是先天性心臟病的危險(xiǎn)因素。

2.5 MTHFR C677T基因多態(tài)性與唐氏綜合征 MTHFR C677T基因突變引起葉酸代謝障礙和DNA甲基化不足，造成DNA雙鏈斷裂、染色體重組和分離異常。研究發(fā)現(xiàn)，染色體異常分離是唐氏綜合征的遺傳基礎(chǔ)。相關(guān)研究表明[22]，母親MTHFR C677T基因突變是后代發(fā)生唐氏綜合征的遺傳易感因素。Wu等[23]通過對28篇文獻(xiàn)2 806個(gè)病例及4 597個(gè)對照進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明亞洲女性MTHFR 677位點(diǎn)攜帶T等位基因可增加唐氏綜合征的患病風(fēng)險(xiǎn)。Yang等[24]研究亦認(rèn)為MTHFR C677T與唐氏綜合征的發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，葉酸代謝基因MTHFR C677T基因多態(tài)性與自然流產(chǎn)、神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病、唐氏綜合征等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生存在相關(guān)性，與非綜合性唇腭裂的相關(guān)性研究的結(jié)論仍存在爭議。由于5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是人體內(nèi)葉酸-甲硫氨酸代謝過程中的關(guān)鍵酶，當(dāng)編碼該酶的基因發(fā)生C→T突變時(shí)，MTHFR酶活性下降，葉酸代謝障礙，血漿同型半胱氨酸水平升高，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胚胎停育、胎兒異常等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。MTHFR C677T基因多態(tài)性導(dǎo)致機(jī)體對葉酸的代謝能力存在個(gè)體差異，故對于有自然流產(chǎn)、神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病等不良孕產(chǎn)史的患者，是否應(yīng)該根據(jù)與葉酸代謝相關(guān)的酶基因檢測結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化補(bǔ)充葉酸，仍有待于更深入的研究。

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