S100A蛋白家族在腫瘤化療療效中的作用研究進(jìn)展

程慧慧，周璐璐，朱雪瓊

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 溫州 325027）

在腫瘤的綜合治療中，化療發(fā)揮著關(guān)鍵或不可替代的作用。但隨著化療藥物的使用，多種腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致治療失敗[1-2]，因此研究腫瘤耐藥機(jī)制、尋找有效的逆轉(zhuǎn)方法以提高化療的有效率成為國內(nèi)外腫瘤研究的熱點(diǎn)[3]。S100A家族是一類小分子量的鈣結(jié)合蛋白，通過對鈣離子的調(diào)節(jié)及與靶蛋白的相互作用，參與細(xì)胞生存、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化以及細(xì)胞運(yùn)動等過程，其多個成員在腫瘤中差異表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]。近年來研究表明S100A蛋白家族與多種惡性腫瘤的化療療效關(guān)系密切[5-6]，筆者就S100A蛋白家族在腫瘤化療療效中的作用、靶點(diǎn)、分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 S100A2

1.1 S100A2與惡性黑色素瘤化療敏感性 KLOPPER等[7]采用基因芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮、類視黃醇作用于人類惡性黑色素瘤細(xì)胞株A375后，噻唑烷二酮組、類視黃醇組及聯(lián)合用藥組S100A2基因在用藥后均明顯上調(diào)，尤以聯(lián)合用藥組為著。同時(shí)用慢病毒系統(tǒng)構(gòu)建S100A2過表達(dá)的A375細(xì)胞株，免疫印跡法驗(yàn)證經(jīng)聯(lián)合藥物處理組與過表達(dá)組S100A2的表達(dá)量相近。在細(xì)胞鋪板后的第3天和第6天對細(xì)胞的增殖進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過表達(dá)組和陰性對照組（轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒的A375細(xì)胞）細(xì)胞增殖沒有差異，表明S100A2蛋白表達(dá)量對A375細(xì)胞增殖沒有影響。在細(xì)胞鋪板第6天，噻唑烷二酮、類視黃醇及聯(lián)合用藥均分別作用于S100A2過表達(dá)組、陰性對照組，發(fā)現(xiàn)單用藥及聯(lián)合用藥后，S100A2過表達(dá)組增殖率均較陰性對照組明顯降低。反之，單用藥及聯(lián)合用藥作用于慢病毒體系構(gòu)建S100A2低表達(dá)的A372細(xì)胞和對照組細(xì)胞，S100A2低表達(dá)組增殖率均較陰性對照組明顯增高。提示S100A2能提高A372細(xì)胞對噻唑烷二酮、類視黃醇的敏感性。

1.2 S100A2與骨肉瘤化療敏感性 BRUHEIM等[8]通過采集10例骨肉瘤標(biāo)本，將不同標(biāo)本切成2 mm×2 mm×2 mm大小，分別接種在裸鼠大腿根部皮下，待瘤體直徑達(dá)到6 mm左右時(shí)，將裸鼠分成4組，分別腹腔注射0.9%氯化鈉溶液（對照組），阿霉素（8 mg/kg），順鉑（5 mg/kg），異環(huán)磷酰胺（240 mg/kg），繪制各組腫瘤的生長曲線，計(jì)算腫瘤最大生長抑制率，將各組對化療藥物的反應(yīng)分成敏感組和耐藥組。收集裸鼠皮下瘤體，通過基因芯片分析藥物敏感組和耐藥組的差異基因，發(fā)現(xiàn)S100A2基因在異環(huán)磷酰胺耐藥組較敏感組表達(dá)高，同時(shí)經(jīng)蛋白印跡法驗(yàn)證S100A2蛋白在異環(huán)磷酰胺耐藥組高表達(dá)。其他藥物敏感組和耐藥組差異基因中未發(fā)現(xiàn)S100A2的差異表達(dá)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證S100A2對骨肉瘤患者異環(huán)磷酰胺的影響，采用siRNA干擾人骨肉瘤細(xì)胞株OHS中S100A2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)S100A2表達(dá)下調(diào)后，細(xì)胞對異環(huán)磷酰胺的敏感性增加，提示S100A2與骨肉瘤異環(huán)磷酰胺耐藥相關(guān)。

1.3 S100A2與胰腺癌化療療效的相關(guān)性 BACHET等[9]對行胰腺癌根治術(shù)的471例胰腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，其中329例患者在術(shù)后接受吉西他濱輔助化療，根據(jù)免疫組織化學(xué)染色將S100A2在胰腺癌細(xì)胞的表達(dá)分為低表達(dá)、中等強(qiáng)度表達(dá)和高表達(dá)3組，經(jīng)過單因素變量分析，發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度表達(dá)和高表達(dá)S100A2的患者，其無病生存期（為17.89個月）和總生存期（為38.13個月）均較S100A2低表達(dá)組的無病生存期（為13.09個月）和總生存期（為24.05個月）長，多因素變量分析發(fā)現(xiàn)S100A2蛋白的表達(dá)是評估胰腺癌患者根治術(shù)+吉西他濱化療后預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這提示S100A2可能通過改變吉西他濱的療效改善胰腺癌患者的預(yù)后。

1.4 S100A2與非小細(xì)胞肺癌化療療效的相關(guān)性LEE等[10]構(gòu)建了表皮生長因子受體介導(dǎo)的S100A2啟動子調(diào)控的條件復(fù)制型腺病毒載體（Ad/SA），該腺病毒可通過表皮生長因子刺激表皮生長因子受體磷酸化從而促進(jìn)S100A2的表達(dá)，進(jìn)而在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞內(nèi)選擇性復(fù)制，使非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞病變、裂解，具有溶癌作用，但在正常細(xì)胞內(nèi)不復(fù)制。將Ad/SA、順鉑、西妥昔單抗分別作用于人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株NCI-H2172，MTT法計(jì)算各藥物半數(shù)抑制濃度（50% concentration of inhibition，IC50）值為6.045 MOI、10.92 μmol/L、346.3 μg/mL，將各藥物IC50值分別聯(lián)合作用于NCI-H2172細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Ad/SA聯(lián)合順鉑、Ad/SA聯(lián)合西妥昔單抗均有明顯的協(xié)同作用，三者聯(lián)合表現(xiàn)出更加顯著的協(xié)同作用，尤其是在耐西妥昔單抗的NCI-H2172細(xì)胞中。通過裸鼠皮下注射NCI-H2172細(xì)胞構(gòu)建非小細(xì)胞肺癌模型，發(fā)現(xiàn)與對照組相比（常規(guī)CMV啟動子），Ad/SA組表現(xiàn)出更長的腫瘤生長潛伏期，單獨(dú)使用Ad/SA和順鉑分別使腫瘤生長抑制了57%、45%。單獨(dú)使用西妥昔單抗沒有抑瘤作用，但是與Ad/SA聯(lián)用時(shí)，腫瘤生長抑制了80%，這與Ad/SA聯(lián)用順鉑的效果相近。Tunel結(jié)果顯示經(jīng)Ad/SA處理后凋亡率是對照組（常規(guī)CMV啟動子）的15倍，Ad/SA+西妥昔單抗組、Ad/SA+順鉑組較單用藥物組凋亡率更高。表明S100A2的表達(dá)可以提高順鉑和西妥昔單抗的敏感性。提示將S100A2作為啟動子構(gòu)建的條件復(fù)制型腺病毒為非小細(xì)胞肺癌的治療提供新的治療策略。

2 S100A3

LIU等[11]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中S100A3 mRNA和蛋白的表達(dá)率均明顯高于癌旁組織。隨著臨床分期的增高，癌組織中S100A3的陽性表達(dá)率也明顯增高。分別給予2.5 μg/mL 5-氟尿嘧啶和2.5 μg/mL斑蝥素作用于結(jié)直腸癌HCT-116細(xì)胞48 h后，發(fā)現(xiàn)與無藥物處理組相比，5-氟尿嘧啶組和斑蝥素組細(xì)胞數(shù)目明顯減少。同時(shí)發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶組、斑蝥素組中S100A3蛋白的含量均較無藥物處理組明顯降低，說明5-氟尿嘧啶、斑蝥素治療結(jié)直腸癌的作用可能是通過抑制S100A3的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

3 S100A4

3.1 S100A4與喉癌化療的敏感性 LIANG等[12]分別將不同濃度順鉑（0、1、2.5、5 μg/μL）作用于喉癌Hep2細(xì)胞24 h后，發(fā)現(xiàn)各濃度順鉑作用后S100A4、slug蛋白表達(dá)與0.9%氯化鈉溶液組無差異，說明不同順鉑濃度作用后，喉癌Hep2細(xì)胞中S100A4和slug蛋白表達(dá)沒有變化。隨后，利用RNA干擾技術(shù)下調(diào)喉癌Hep2細(xì)胞中S100A4基因或slug基因的表達(dá)，再予以順鉑作用后，實(shí)驗(yàn)組（S100A4-siRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞）較陰性對照組（陰性對照siRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞）的增殖率降低70%，同樣，slug低表達(dá)組較陰性對照組增殖率降低55%。進(jìn)一步經(jīng)免疫印跡發(fā)現(xiàn)喉癌Hep2細(xì)胞中S100A4基因下調(diào)后，slug的表達(dá)也隨之下降；但利用slug重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染S100A4-siRNA的細(xì)胞后，細(xì)胞對順鉑的敏感性又降低，提示S100A4和slug的表達(dá)與喉癌Hep2細(xì)胞的順鉑敏感性相關(guān)。

3.2 S100A4與胰腺癌化療的敏感性 MA等[13]收集了經(jīng)超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢的36例無法進(jìn)行手術(shù)根治的胰腺癌患者的組織，所有患者在取材前未經(jīng)任何治療，取材后均接受吉西他濱治療（1000 mg/m2，每周1次；連用6周停用1周；然后連用3周，停用1周）。根據(jù)療效分成化療有效組和化療無效組，有效組S100A4的表達(dá)量明顯低于無效組，但是有效組中位生存期（為15.4個月）明顯高于無效組（為8.3個月），提示S100A4低表達(dá)者可能對吉西他濱敏感，化療效果佳，因此預(yù)后好。李鵬等[14]利用siRNA方法下調(diào)人胰腺癌BxPC-3、AsPC-1細(xì)胞中S100A4表達(dá)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的增殖均下降，而細(xì)胞凋亡均明顯增高；MTT結(jié)果顯示，在BxPC-3細(xì)胞中空白對照組、陰性對照組和干擾組吉西他濱IC50分別為（9.95±0.34）mmol/L、 （9.641±0.434）mmol/L、 （1.182±0.175）μmol/L；在AsPC-1細(xì)胞中空白對照組、陰性對照組和干擾組吉西他濱IC50分別為（64.15±3.41）mmol/L、 （65.19±4.4）mmol/L、 （1.962±0.113）mmol/L，表明S100A4干擾組吉西他濱的IC50較空白對照組、陰性對照組均明顯降低，提示S100A4沉默可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡并提高吉西他濱化療敏感性。

3.3 S100A4與胃癌化療療效的相關(guān)性 YUAN等[15]運(yùn)用實(shí)時(shí)細(xì)胞分析系統(tǒng)監(jiān)測胃癌細(xì)胞株的遷移能力，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)S100A4的胃癌細(xì)胞株MKN-45較S100A4低表達(dá)的胃癌細(xì)胞株AGS遷移能力強(qiáng)。用S100A4-Myc質(zhì)粒轉(zhuǎn)染AGS細(xì)胞使其高表達(dá)S100A4后，細(xì)胞的遷移能力增強(qiáng)，用siRNA轉(zhuǎn)染技術(shù)減少M(fèi)KN-45細(xì)胞表達(dá)S100A4后，MKN-45細(xì)胞遷移能力降低。提示S100A4的高表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移。進(jìn)一步將伊立替康、多西紫杉醇、多柔比星、奧沙利鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶6種藥物（IC50值）作用于胃癌細(xì)胞，48 h后經(jīng)MTS檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)各種藥物處理后空載體組和S100A4高表達(dá)組細(xì)胞增殖均沒有差異，表明S100A4的表達(dá)量與這些抗癌藥物治療胃癌的療效無關(guān)。

3.4 S100A4與人結(jié)腸癌細(xì)胞化療的敏感性 MENCIA等[16]構(gòu)建7種對甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）耐藥的癌細(xì)胞株，與7種本對MTX敏感的細(xì)胞株進(jìn)行全人類基因組微陣列測序，通過GeneSpring GX軟件分析發(fā)現(xiàn)S100A4基因在5種MTX耐藥的癌細(xì)胞株中高表達(dá)。在5種細(xì)胞株中，人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT29的S100A4 mRNA和S100A4蛋白表達(dá)量最高，使用pCMVS100A4質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HT29細(xì)胞48 h后，細(xì)胞對MTX的敏感性明顯降低。而HT29細(xì)胞低表達(dá)S100A4后，發(fā)現(xiàn)MTX的敏感性明顯提高。提示結(jié)腸癌細(xì)胞中S100A4的表達(dá)與甲氨蝶呤耐藥相關(guān)。BOYE等[6]納入370例I期結(jié)直腸癌患者，進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)S100A4的表達(dá)與5-氟尿嘧啶的敏感性沒有相關(guān)性，進(jìn)一步用5-氟尿嘧啶作用于通過慢病毒構(gòu)建S100A4過表達(dá)和S100A4低表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT116，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰性對照組、過表達(dá)組、干擾組3組5-氟尿嘧啶的敏感性沒有差異。提示S100A4在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)與MTX耐藥相關(guān)，但與5-氟尿嘧啶的化療療效無關(guān)。

3.5 S100A4與乳腺癌化療療效的相關(guān)性 LI等[5]采集65例乳腺癌患者，患者在術(shù)前均接受TAC方案（西他賽75 mg/m2，阿霉素50 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2第1天用藥，間隔21 d再進(jìn)行下一周期的化療），采用免疫組織化學(xué)二步法檢測治療前和治療第2周期后粗針穿刺標(biāo)本、治療第4周期后手術(shù)標(biāo)本中S100A4的表達(dá)情況，并對化療效果進(jìn)行病理評價(jià)。結(jié)果表明治療前S100A4表達(dá)強(qiáng)度及在新輔助化療后的變化均與新輔助化療療效呈正相關(guān)，治療前S100A4表達(dá)越高，新輔助化療后S100A4表達(dá)降低越明顯，新輔助化療療效越好，可以把治療前S100A4作為乳腺癌新輔助化療療效的一個預(yù)測因子，指導(dǎo)個體化方案的制定，以提高新輔助化療的有效性。另外，發(fā)現(xiàn)新輔助化療第2周期化療效果不好者，繼續(xù)給予原方案化療到第4周期，均效果仍然不佳，提示新輔助化療第2周期療效評估不佳的患者要考慮更換化療方案。

3.6 S100A4與骨肉瘤化療的敏感性 CAO等[17]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測120例骨肉瘤患者手術(shù)切除組織中S100A4表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨肉瘤組織中S100A4的陽性表達(dá)率為60.8%，明顯高于正常骨組織表達(dá)率。在化療有效組中，9.0%的患者S100A4表達(dá)陽性，而在化療無效組，82.7%的患者陽性表達(dá)S100A4，提示S100A4與骨肉瘤患者的化療療效負(fù)相關(guān)。REN等[18]將LY2109761，一種TGF-β激酶抑制劑，單獨(dú)和聯(lián)合順鉑，作用于骨肉瘤細(xì)胞株MG-6348 h，發(fā)現(xiàn)LY2109761可抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡，抑制侵襲，同時(shí)提高細(xì)胞對順鉑的敏感性，蛋白印跡表明LY2109761作用細(xì)胞24 h后，S100A4的表達(dá)量較對照組明顯減少，提示LY2109761對細(xì)胞的作用是通過抑制S100A4來實(shí)現(xiàn)。將10 μmol/L LY2109761分別作用于過表達(dá)組（S100A4質(zhì)粒轉(zhuǎn)染），陰性對照組（轉(zhuǎn)染空載體）和空白對照組（常規(guī)培養(yǎng)），S100A4過表達(dá)組LY2109761對細(xì)胞增殖、侵襲的抑制和促凋亡作用明顯低于陰性對照組，同時(shí)順鉑敏感性下降。這提示S100A4的表達(dá)與骨肉瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及順鉑的敏感性相關(guān)。

4 S100A8

YANG等[19]發(fā)現(xiàn)在耐藥白血病細(xì)胞系（K562/A02，HL60/ADR）的S100A8蛋白及mRNA表達(dá)水平均高于其相應(yīng)非耐藥細(xì)胞系（K562，HL60）；而不同的細(xì)胞系間（K562、Jurkat及MV4-11），對同一藥物的耐藥性越高，S100A8的表達(dá)也越高，表明白血病細(xì)胞中S100A8的表達(dá)與細(xì)胞的耐藥正相關(guān)。K562、HL60、Jurkat及MV4-11細(xì)胞分別加入長春新堿、阿霉素作用48 h后，相應(yīng)細(xì)胞系S100A8的mRNA及蛋白的表達(dá)水平均顯著增加，證實(shí)白血病細(xì)胞在受到化療藥物刺激時(shí)S100A8的表達(dá)會增高。shRNA沉默K562/A02細(xì)胞中S100A8的表達(dá)，可恢復(fù)K562/A02細(xì)胞對阿霉素的敏感性，同時(shí)抑制阿霉素誘導(dǎo)的自噬，使電鏡下白血病細(xì)胞的自噬小體明顯減少，自噬相關(guān)蛋白LC3- II、Beclin1表達(dá)下降，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；相反，將含全長S100A8序列的S100A8-pLPCX慢病毒轉(zhuǎn)入K562細(xì)胞，可明顯降低K562細(xì)胞對阿霉素的敏感性，抑制阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明S100A8的表達(dá)與白血病細(xì)胞化療耐藥性相關(guān)。

5 S100A9

ZHOU等[20]收集32例結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal naturalkiller/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL），患者均接受培門冬酶/吉西他濱治療，根據(jù)治療的療效分為藥物有效組和無效組，每組16例，采用基于同位素標(biāo)記的相對和絕對定量聯(lián)合液相串聯(lián)質(zhì)譜篩選藥物有效組與無效組患者治療前血清中差異表達(dá)蛋白，發(fā)現(xiàn)在藥物無效組中S100A9蛋白表達(dá)明顯高于有效組。進(jìn)一步選取62例患者進(jìn)行隊(duì)列研究，通過ELISA法檢測患者血清S100A9表達(dá)量，利用ROC曲線分析S100A9對培門冬酶/吉西他濱的化療療效的判定效能：發(fā)現(xiàn)S100A9血清濃度＞62 ng/mL時(shí)，判斷培門冬酶/吉西他濱耐藥具有較高的敏感性（為85.2%）和特異性（為77.1%）。治療前血清S100A9的表達(dá)與ENKL患者培門冬酶/吉西他濱耐藥患者的無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間呈明顯負(fù)相關(guān)。提示S100A9有望成為ENKL患者評估培門冬酶/吉西他濱化療藥物是否有效的血清學(xué)標(biāo)志物。JU等[21]采用基因芯片研究卡鉑敏感組和耐藥組的原發(fā)性上皮性卵巢癌組織之間的基因差異，發(fā)現(xiàn)S100A9基因在化療耐藥組中的表達(dá)較化療敏感組上調(diào)了4.17倍，并經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)得到證實(shí)。認(rèn)為S100A9基因與上皮性卵巢癌的化療耐藥相關(guān)。

然而其他研究發(fā)現(xiàn)S100A9與新輔助化療敏感性相關(guān)，YANG等[22]采用阿霉素和多西紫杉醇作為乳腺癌的新輔助化療方案，比較化療敏感組和耐藥組在化療前乳腺癌組織中的差異蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)S100A9在化療敏感組明顯高于耐藥組，提示化療前乳腺癌組織中的S100A9能作為預(yù)測新輔助化療敏感性的指標(biāo)。ZHU等[23]利用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法研究宮頸癌同步放化療高敏感組和低敏感組中差異蛋白的表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)S100A9蛋白是高敏感組中高表達(dá)的蛋白之一，并且用免疫組織化學(xué)法驗(yàn)證了S100A9蛋白在高敏感組中的表達(dá)強(qiáng)度明顯高于低敏感組。本課題組率先利用差異蛋白質(zhì)組學(xué)方法對以順鉑為基礎(chǔ)的宮頸鱗癌新輔助動脈化療敏感性相關(guān)的蛋白進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)化療前宮頸鱗癌組織中S100A9表達(dá)高者，對順鉑為基礎(chǔ)的新輔助動脈化療藥物敏感，提示宮頸鱗癌中S100A9的表達(dá)與新輔助化療的敏感性相關(guān)，可以作為化療前預(yù)測新輔助化療藥物敏感性的指標(biāo)[24]。

6 S100A10

SUZUKI等[25]將11種對奧沙利鉑敏感性不同的人結(jié)腸癌細(xì)胞株進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)41種差異表達(dá)的蛋白，其中S100A10與奧沙利鉑藥物敏感性高度相關(guān)，并經(jīng)表面增強(qiáng)激光解吸/離子化飛行時(shí)間質(zhì)譜（SELDI-TOF-MS）和液相色譜-離子阱-飛行時(shí)間質(zhì)譜（LCMS-IT-TOF）鑒定。在癌細(xì)胞株中，S100A10表達(dá)越高的人結(jié)腸癌細(xì)胞株更容易對奧沙利鉑耐藥。為了進(jìn)一步確定兩者的關(guān)系，有研究[26]通過重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染COLO-320人結(jié)腸癌細(xì)胞（COLO-320/S100A10），使其高表達(dá)S100A10，奧沙利鉑作用后，其半數(shù)抑制濃度IC50值在過表達(dá)組、陰性對照組、空白對照組分別為（9.3±1.8）μmol/L、 （2.3±2.0）μmol/L、 （2.5±1.8）μmol/L，證實(shí)S100A10的高表達(dá)與結(jié)腸癌對奧沙利鉑的耐藥相關(guān)。

7 S100A11

ZAGRYAZHSKAYA等[27]發(fā)現(xiàn)TSN（tudor staphylococcal nuclease）在非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，通過RNA干擾技術(shù)使肺癌細(xì)胞A549細(xì)胞低表達(dá)TSN后，發(fā)現(xiàn)A549細(xì)胞對順鉑的敏感性明顯提高，且免疫印跡和RT-PCR驗(yàn)證S100A11蛋白和mRNA的表達(dá)均同時(shí)下調(diào)；SiRNA-S100A11干擾非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549細(xì)胞S100A11的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)能提高細(xì)胞對順鉑、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑的敏感性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)S100A11低表達(dá)后，能激活PLA2，促進(jìn)線粒體ROS的生成，增加caspase-3、caspase-9的表達(dá)，使活性氧簇依賴的凋亡增多，但是聯(lián)合AACOCF3或者抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸，一種磷脂酶A2抑制劑，能減少過氧化物產(chǎn)物生成，進(jìn)而減少A549細(xì)胞的凋亡，A549細(xì)胞對順鉑的敏感性又逆轉(zhuǎn)。這一結(jié)果在U1810肺癌細(xì)胞株也得到驗(yàn)證。這提示S100A11低表達(dá)后提高肺癌細(xì)胞對順鉑、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑的敏感性，該作用主要是通過激活PLA2，促進(jìn)ROS依賴的細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)。

8 S100A13

AZIMI等[28]收集惡性黑色素瘤患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶癌組織，其中對氮烯咪胺敏感和耐藥的患者各5例，經(jīng)過差異蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)S100A13在耐藥組的表達(dá)較敏感組高，進(jìn)一步對48例惡性黑色素瘤患者的癌組織進(jìn)行S100A13免疫組織化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)S100A13在氮烯咪胺敏感組和耐藥組陽性表達(dá)率分別為25%、66%。提示惡性黑色素瘤患者S100A13可能與氮烯咪胺化療藥物的療效相關(guān)。

9 S100A14

QIAN等[29]收集125例卵巢癌患者的組織標(biāo)本，進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色分析發(fā)現(xiàn)S100A14在順鉑敏感組中的表達(dá)明顯低于順鉑耐藥組，這提示卵巢癌患者S100A14的表達(dá)可能與順鉑化療療效相關(guān)。

10 小結(jié)

S100A家族與多種腫瘤的常用化療藥物療效相關(guān)，其中S100A2及S100A13的表達(dá)與惡性黑色瘤的化療療效相關(guān)；S100A2和S100A4的表達(dá)均與骨肉瘤、胰腺癌的化療耐藥相關(guān)；S100A3、S100A4、S100A10的表達(dá)與結(jié)腸癌化療療效相關(guān)；S100A2和S100A11的表達(dá)與肺癌的化療療效相關(guān)；而S100A4與胃癌化療療效無關(guān)；S100A4和S100A9在癌組織中的表達(dá)均與乳腺癌新輔助化療的療效正相關(guān)；S100A9、S100A14的表達(dá)均卵巢癌鉑類藥物的耐藥相關(guān)。通過改變S100家族相關(guān)基因的表達(dá)可以提高腫瘤對化療藥物的療效。另外，S100A8促進(jìn)白血病化療耐藥，其機(jī)制可能與S100A8抑制癌細(xì)胞自噬有關(guān)。S100A11通過促進(jìn)ROS依賴的肺癌細(xì)胞凋亡，從而提高肺癌對順鉑的敏感性。因此，S100A家族在腫瘤中有潛在的治療價(jià)值，為化療藥物敏感性的預(yù)測及臨床尋求新的腫瘤治療靶點(diǎn)提供了新思路。但S100家族在提高或降低不同腫瘤化療藥敏感性的相關(guān)分子機(jī)制有待進(jìn)一步的研究。

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