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    新一代抗凝血藥阿加曲班的臨床應(yīng)用進(jìn)展

    2018-03-02 07:44:27馮湧
    醫(yī)學(xué)信息 2018年2期
    關(guān)鍵詞:靜脈血栓急性腦梗死心肌梗死

    馮湧

    摘 要:阿加曲班作為新一代的抗凝血藥,可抑制血凝塊的結(jié)合并溶解凝血酶。相對(duì)于低分子肝素等其他抗凝血?jiǎng)┒?,它具有無抗原性,構(gòu)效關(guān)系明確,臨床使用安全,臨床藥動(dòng)學(xué)半衰期短等特點(diǎn)。隨著研究不斷深入,阿加曲班的應(yīng)用前景將會(huì)更為廣泛。

    關(guān)鍵詞:阿加曲班;急性腦梗死;腎臟替代治療;靜脈血栓;心肌梗死

    中圖分類號(hào):R96 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.015

    文章編號(hào):1006-1959(2018)02-0043-03

    Abstract:Argatroban can inhibit the binding of blood clots and dissolve thrombin as a new generation of anti clotting drugs.Compared with low molecular weight heparin and other anticoagulants,it has no antigenicity,clear structure-activity relationship,safe for clinical use and pharmacokinetic characteristics of short half-life of clinical medicine.With the development of the application research,prospects of argatroban is more extensive.

    Key words:Agadacan;Acute cerebral infarction;Renal replacement therapy;Venous thrombosis;Myocardial infarction

    心血管疾病是威脅人類健康的常見病、多發(fā)病,具有高患病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)。在血液透析過程中,為了防止血液在透析器和血液管道中凝結(jié),又不引起體內(nèi)出血,同樣需要用到抗凝劑。抗凝和抗血小板治療是當(dāng)今治療該類疾病的主要手段。作為抗凝劑,1916年小分子肝素已作為一種血漿凝血系統(tǒng)抑制劑在臨床被廣泛使用,但其抗凝效果存在高度的個(gè)體差異性,對(duì)已凝結(jié)的血塊沒有作用等局限性使其應(yīng)用受到了制約。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,研發(fā)新型抗凝劑成為了研究人員的工作目標(biāo),阿加曲班作為直接凝血酶抑制劑,已成功地應(yīng)用于臨床[1-2]。

    1作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)

    阿加曲班是一種合成的低分子左旋精氨酸衍生物,在肝臟中代謝,通過膽汁與糞便排泄,通過與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合,達(dá)到直接抑制凝血酶,發(fā)揮抗凝作用,同時(shí)能抑制凝血酶介導(dǎo)的血管收縮,增強(qiáng)溶栓藥物的療效,并可緩解血管神經(jīng)損傷。阿加曲班在健康受試者中,通過靜脈給藥1~3 h即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,其濃度隨著用藥量的增加而增加,且安全范圍大,個(gè)體差異小,不會(huì)被蛋白酶分解。阿加曲班主要通過肝臟代謝,半衰期為39~51 min,與腎功能無關(guān),故肝功能受損患者應(yīng)調(diào)整用藥劑量[3]。

    2對(duì)急性腦梗死的治療

    阿加曲班為小分子化合物,屬于選擇性的直接凝血酶抑制劑,可使血栓更容易接受纖溶酶的作用,促進(jìn)血栓溶解。急性腦梗死的病死率與致殘率極高,治療不及時(shí),隨時(shí)會(huì)危及生命,所以臨床以溶栓治療為主。王玉華[4]研究將120例患者分為三組,在患者入院后均給予相同的基礎(chǔ)治療,觀察組給予阿加曲班與銀杏達(dá)莫聯(lián)合治療,對(duì)照組1給予阿加曲班治療,對(duì)照組2給予銀杏達(dá)莫治療,治療1周后,三組患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分均有明顯改善,但觀察組較對(duì)照1、2組的評(píng)分有明顯下降,組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后血脂水平變化也較對(duì)照組降低明顯;觀察組治療有效率為92.5%,明顯高于對(duì)照組1的85%和對(duì)照組2的62.5%。通過研究比較,阿加曲班聯(lián)合銀杏達(dá)莫治療急性腦梗死患者可明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損情況,降低血脂水平,提高治療效果。李靜等[5]研究了阿加曲班抗凝治療對(duì)急性腦梗死患者血小板功能的影響,結(jié)果顯示,阿加曲班治療后48 h和第7天的血小板聚集率明顯高于治療前,治療后第14天的血小板聚集率明顯低于治療前,對(duì)照組氯吡格雷治療后次日晨以及第7、14天均明顯低于治療前,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),分析可能為應(yīng)用阿加曲班抗凝治療時(shí)二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率增加,也為聯(lián)合應(yīng)用抗凝與抗血小板藥物是否可行提出了研究課題。劉君等[6]觀察到急性進(jìn)展性腦梗死應(yīng)用阿加曲班具有良好的療效和安全性。阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林可有效控制進(jìn)展性腦梗死的病情發(fā)展,促進(jìn)患者功能恢復(fù),對(duì)預(yù)后效果具有較好的改善作用。趙虹等[7]研究將150例急性腦梗死患者隨機(jī)分為兩組,治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班合用巴曲酶,對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血塞通。結(jié)果表明,阿加曲班與巴曲酶聯(lián)合使用具有相互協(xié)同作用,可加強(qiáng)抗凝、抗血小板聚集作用,并能保護(hù)神經(jīng),治療組總有效率顯著(90.7%)高于對(duì)照組(77.3%),且未發(fā)現(xiàn)不良臨床事件。阿加曲班聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉對(duì)改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能具有更好地協(xié)同作用,值得臨床推廣[8]。阿加曲班還可控制急性缺血性腦卒中患者的病情進(jìn)展,明顯改善其預(yù)后,并且不良反應(yīng)發(fā)生率低[9]。

    3腎臟替代治療中的應(yīng)用

    曹芳芳等[10]通過搜索關(guān)鍵詞,找出中外關(guān)于阿加曲班在腎臟替代治療中的應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)文獻(xiàn)提取有效數(shù)據(jù)后用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,阿加曲班治療組與對(duì)照組在死亡率和出血發(fā)生率方面的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但阿加曲班可明顯降低由肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者血栓形成的發(fā)生率,在管路凝血發(fā)生率上阿加曲班的發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組。通過收集大量資料證實(shí),阿加曲班的體外抗凝效果優(yōu)于低分子肝素,且很少并發(fā)出血,可應(yīng)用于伴有出血傾向患者的腎臟替代治療時(shí)的抗凝。趙志權(quán)等[11]研究將30例多器官功能障礙綜合征患者分為兩組,在行連續(xù)性血液凈化治療過程中,實(shí)驗(yàn)組采用阿加曲班抗凝,對(duì)照組采用肝素鈣抗凝,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組管路凝血或器官出血的發(fā)生率有所下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。通過研究發(fā)現(xiàn),阿加曲班的體外抗凝效果稍好于低分子肝素,并且很少并發(fā)出血,臨床可用于伴有出血傾向患者的治療[12]。楊嘉琳等[13]比較了枸櫞酸鈉和阿加曲班在危重患者連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)治療中的抗凝效果和安全性,結(jié)果顯示,兩者在危重患者CVVH的治療中均安全有效,阿加曲班在腎功能不全的患者中可以安全應(yīng)用,且易于檢測(cè),可以作為首選抗凝藥,而枸櫞酸鈉更適于有出血風(fēng)險(xiǎn)的危重癥患者。endprint

    4治療與預(yù)防靜脈血栓的應(yīng)用

    謝小菲等[14]研究了阿加曲班聯(lián)合尿激酶治療下肢深靜脈血栓的臨床療效。方法為選取80例下肢深靜脈血栓患者,隨機(jī)分為采用低分子肝素鈉聯(lián)合尿激酶治療的對(duì)照組和采用阿加曲班與尿激酶聯(lián)合用藥的試驗(yàn)組,通過對(duì)比患者患肢小腿周徑差和股靜脈血流速度對(duì)比、治療效果和血管再通率以及不良反應(yīng)率等,試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。阿加曲班聯(lián)合尿激酶在臨床具備更廣泛的應(yīng)用前景。莊志浩等[15]研究得出,單獨(dú)或聯(lián)合使用阿加曲班治療下肢深靜脈血栓的療效可靠,不良反應(yīng)小,值得進(jìn)一步進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)。何志婷等[16]研究將2年間收治的半永久中心靜脈置管維持性血液透析的患者60例隨機(jī)分為阿加曲班組、尿激酶組與對(duì)照組(低分子肝素),采用每月給藥1次,連續(xù)用藥12個(gè)月,結(jié)果顯示,阿加曲班組在用藥中并發(fā)癥發(fā)生率與透析中干預(yù)的事件發(fā)生率均低于另外兩組,定期給予半永久置管的透析患者滴注阿加曲班或尿激酶可預(yù)防血栓形成,增加透析中的血流量,但阿加曲班較尿激酶更安全,可以長期使用,避免了治療中導(dǎo)管閉塞后的各種手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),減少患者的經(jīng)濟(jì)及心理壓力。

    5心肌梗死介入治療的應(yīng)用

    急性心肌梗死的首選治療方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI),術(shù)中為預(yù)防接觸性血栓的形成和缺血性事件的發(fā)生,就必須用到抗凝劑,但抗凝劑的使用又增加了出血風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的幾率。因此,選擇既能有效抗凝又可降低出血并發(fā)癥的抗凝劑成為手術(shù)成功的關(guān)鍵因素。阿加曲班作為新型直接凝血酶抑制劑,在歐美國家該類疾病的治療中得到了廣泛應(yīng)用,尤其適用于腎功能不全、糖尿病等高出血風(fēng)險(xiǎn)患者。戴閩等[17]比較了國產(chǎn)阿加曲班與比伐盧定在該類疾病治療中的臨床療效及安全性。選取1年中收治的急性心肌梗死患者158 例,隨機(jī)分為阿加曲班組與比伐盧定組,比較兩組患者PCI治療前后各個(gè)時(shí)間段的激活全血凝固時(shí)間(ACT),PCI成功率以及術(shù)后出血發(fā)生率。結(jié)果顯示,在完成研究的147例患者中,比盧伐定組患者在給藥后5 min至停藥后1 h的 ACT 均高于阿加曲班組(P<0.05),PCI術(shù)后24 h與術(shù)后30 d,阿加曲班組患者輕度出血發(fā)生率均低于比伐盧定組(P<0.05),兩組患者嚴(yán)重出血發(fā)生率的比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。通過試驗(yàn)觀察,阿加曲班用于治療高出血風(fēng)險(xiǎn)急性心肌梗死患者的臨床療效及安全性較比伐盧定更好。田峰等[18]將300例行擇期PCI的冠心病患者隨機(jī)分為普通肝素組和阿加曲班組,阿加曲班組于術(shù)前靜脈注射阿加曲班0.2 mg/kg,隨后以0.35 mg/kg維持至手術(shù)結(jié)束,普通肝素組以100 U/kg進(jìn)行抗凝治療,結(jié)果兩組患者的激活全血凝固時(shí)間及活化部分凝血活酶時(shí)間均在正常范圍內(nèi),出血事件幾乎無差異,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在住院期間均無血栓形成。通過對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,作者認(rèn)為阿加曲班的抗凝效果是安全有效的,其抗凝效果不劣于普通肝素,并且出血發(fā)生率相似。

    6其他

    龐雅玲等[19]采用阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動(dòng)脈硬化閉死癥。方法為將102例糖尿病動(dòng)脈硬化閉死癥患者隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組給予阿加曲班治療,觀察組給予阿加曲班聯(lián)合葛根素治療,結(jié)果顯示,觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,采用阿加曲班聯(lián)合葛根素治療糖尿病動(dòng)脈硬化閉死癥可以明顯改善患者癥狀及預(yù)后,可應(yīng)用于臨床推廣。阿加曲班作為一種新型短效的凝血酶抑制劑,其直接作用于凝血酶發(fā)揮抗凝作用,效果更加穩(wěn)定。李娜等[20]研究將84例兒童受著隨機(jī)分為肝素組與阿加曲班組,兩組受者在術(shù)后分別采用肝素和阿加曲班進(jìn)行抗凝血治療,結(jié)果顯示,經(jīng)相應(yīng)抗凝血治療后,兩組受者間APTT和INR的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),肝素組術(shù)后早期血栓并發(fā)癥發(fā)生率為4.76%,阿加曲班組為0,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組受者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。筆者認(rèn)為阿加曲班作為新型抗凝血藥物完全可取代傳統(tǒng)抗凝血藥物肝素,具有良好的使用前景。應(yīng)用阿加曲班治療肺栓塞,通過對(duì)患者的治療與結(jié)果觀察,26例患者均未出現(xiàn)出血等不良反應(yīng),且治療效果顯著,臨床癥狀得到明顯緩解,可明顯縮小肺栓塞面積,可考慮作為肺栓塞抗凝首選藥物。

    綜上所述,阿加曲班在研發(fā)初期首先應(yīng)用于周圍動(dòng)脈閉塞性疾病的臨床治療,后用于動(dòng)脈血栓形成的治療,作為一種直接凝血酶抑制劑,可抑制血凝塊的結(jié)合并溶解凝血酶。相對(duì)于低分子肝素等其他抗凝血?jiǎng)┒?,它具有無抗原性,構(gòu)效關(guān)系明確,臨床使用安全,臨床藥動(dòng)學(xué)半衰期短等有點(diǎn)。隨著研究的不斷深入,阿加曲班的應(yīng)用前景將會(huì)更為廣泛。

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    收稿日期:2017-6-23;修回日期:2017-8-22

    編輯/楊倩endprint

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