雙酚S的毒理學(xué)效應(yīng) 及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張 真,翁鷺娜,洪 穎,蓋雅婷,林麗花,李玲玲

(廈門市食品藥品質(zhì)量檢驗研究院,福建廈門 361012)

雙酚S(bisphenol S,BPS),化學(xué)名4,4′-磺?；椒?是雙酚A(bisphenol A,BPA)的結(jié)構(gòu)類似物,具有優(yōu)良的耐熱、耐光和抗氧化性能,可作為聚碳酸酯、環(huán)氧樹脂、聚酯和酚醛樹脂等的前體物質(zhì),以及聚砜、聚醚砜的原料[1]。近年來,BPA作為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物,其潛在生物毒性已被大量研究證實,生產(chǎn)和使用正受到限制,因此BPS成為BPA最普遍的替代物,被用于熱敏紙、嬰兒奶瓶、水杯、食物包裝容器,以及鋁制食品罐頭的內(nèi)層等產(chǎn)品的生產(chǎn)制造中[2]。與BPA相比,BPS的生物半衰期更長,皮膚滲透性更強(qiáng),因此可造成更大的身體負(fù)擔(dān),損害人體健康，且其不易降解,容易富集,對生態(tài)環(huán)境也有潛在危害[3]。此外,近年來研究發(fā)現(xiàn),BPS與BPA化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,同樣具有內(nèi)分泌干擾作用,對人體健康產(chǎn)生負(fù)面影響,且由于其兩個酚環(huán)的甲基被砜基取代,在某些毒理效應(yīng)上甚至比BPA更強(qiáng)[4],因此對于BPS替代BPA在各類產(chǎn)品中的應(yīng)用是否更安全也引起越來越多的關(guān)注,研究BPS的毒理學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制也具有重要的意義。本文根據(jù)現(xiàn)有的研究調(diào)查資料,對BPS的人群暴露風(fēng)險及在食品中的污染現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié),并對其一般毒性和遺傳物質(zhì)、生殖發(fā)育、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、物質(zhì)代謝、循環(huán)和免疫系統(tǒng)等的影響以及與受體、酶等相互作用的機(jī)制進(jìn)行概述,為評價BPS的健康危害和環(huán)境風(fēng)險提供理論基礎(chǔ)。

1 BPS的人群暴露風(fēng)險及在食品中的污染現(xiàn)狀

作為最普遍的BPA替代物,BPS的應(yīng)用日益廣泛,其人群暴露機(jī)會也隨之增加。Liao等[5]收集了來自美國和7個亞洲國家的315份尿樣,其中81%的樣本檢測出BPS,平均含量最高的是來自日本的尿樣(1.18 ng/mL,檢出率為100%),其次是來自美國(0.299 ng/mL,檢出率為97%)和中國(0.226 ng/mL,檢出率為82%)的樣本。Zhou等[6]自2009年至2012年共收集了來自美國成年人的100份尿樣,發(fā)現(xiàn)BPS的檢出率為78%,平均濃度為0.13 ng/mL,僅次于BPA。該研究組又對2000年至2014年間8個時間點收集得到的616份美國成年人尿樣進(jìn)行分析,結(jié)果表明,BPS的檢出率和平均濃度分別為19%～74%和<0.1～0.25 μg/L,仍較BPA低,但其暴露水平呈逐年上升趨勢[7]。此外,Liu等[8]檢測了中國61組住院待產(chǎn)婦及其臍帶血清中BPS的含量,結(jié)果顯示,僅4個母體血清和7個臍帶血清樣本檢測出BPS(分別為<0.03～0.07 ng/mL和<0.03～0.12 ng/mL),檢出率和暴露水平均較低,可能是由于醫(yī)院中BPS的暴露機(jī)會較少,但也提示BPS可通過人胎盤屏障。

膳食攝入被認(rèn)為是人類最主要的化學(xué)污染物暴露途徑之一。BPS在食品包裝材料中應(yīng)用廣泛,常與食品直接接觸,在油脂、酸或外界環(huán)境的影響下極易遷移至食品中,并通過飲食攝入進(jìn)入人體,從而影響人體健康。Liao等[9]從美國紐約州奧爾巴尼市采集了9個種類的267份食品樣品,對BPA及其類似物進(jìn)行暴露評估,結(jié)果顯示,罐頭食品中檢出的總雙酚類化合物含量較其他玻璃、紙質(zhì)等包裝材料食品更高;BPS的檢出率為20.9%,平均含量為0.130 ng/g,其中含量最高的為肉類樣品(0.609 ng/g);對不同年齡組每日膳食中BPS的平均攝入量進(jìn)行估計,其中成年組為1.31 ng/kg/day,而1～6歲兒童組則最高,達(dá)到4.34 ng/kg/day。Liao等[10]同時采集了來自中國9個城市13個種類的289份食品樣品,發(fā)現(xiàn)22.5%的食品樣品中檢測出BPS,平均含量為0.287 ng/g,含量最高的同樣為肉類樣品(2.16 ng/g),研究估計在中國居民的每日膳食中BPS的平均攝入量為9.56 ng/kg/day。余建龍等[11]也對我國第五次總膳食調(diào)查中河北、上海、福建、廣西4個省市的谷物類、豆類、薯類和酒水飲料進(jìn)行分析,評估雙酚類化合物的污染水平,結(jié)果顯示,BPA仍然是主要的雙酚類污染物,而BPS也具有較高的污染水平,檢出率為36%～100%,濃度范圍為ND～7.74 μg/kg,其中平均濃度最高的為谷物類,初步估算這些地區(qū)成年人每日膳食中BPS的平均攝入量為6.693 ng/kg/day。目前國際上僅對雙酚類化合物中的BPA提供了每日耐受攝入量(5 μg/kg/day)供參考[12],BPS等其它BPA類似物仍未給出該推薦值;從上述調(diào)查結(jié)果來看,BPS的平均攝入量較低,但雙酚類化合物可能呈現(xiàn)非單調(diào)性劑量效應(yīng),在極低劑量下也可能產(chǎn)生危害[3],因此BPS對人類健康具有的潛在危害仍需要引起足夠的重視。

2 BPS的毒理學(xué)效應(yīng)

2.1 BPS的一般毒性作用

BPS屬低毒性化合物,對大鼠、小鼠和兔的經(jīng)口暴露LD50分別為4556、1600和4700 mg/kg,對黑斑蛙胚胎和蝌蚪的96 h-LC50大于100 mg/L;此外,對兔的經(jīng)皮暴露LD50則大于10250 mg/kg,可認(rèn)為對皮膚無刺激性[12-13]。

在一項28 d經(jīng)口毒性研究中,分別灌胃大鼠BPS 0、40、200、1000 mg/kg/d,結(jié)果表明,低劑量(40 mg/kg/d)BPS未引起毒效應(yīng),而200 mg/kg/d所引起的毒效應(yīng)包括大鼠尿液中尿蛋白含量增加、盲腸粘膜上皮增生、壞死以及雌鼠的體重下降、雄鼠的腎臟重量增加等;未觀察到有害作用劑量(no observable adverse effect level,NOAEL)為40 mg/kg/d,觀察到有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)為200 mg/kg/d[12]。另一項45 d大鼠經(jīng)口毒性研究得出的NOAEL為10 mg/kg/d,LOAEL為60 mg/kg/d;中劑量(60 mg/kg/d)BPS即可引起盲腸的病理改變,而高劑量(300 mg/kg/d)可導(dǎo)致雌鼠的體重和攝食量減少,且雄鼠的肝重增加[12]。上述兩項研究所得到的NOAEL和LOAEL不同,可能與受試物給予的時間期限不同有關(guān),且介于40和60 mg/kg/d之間的劑量可能產(chǎn)生的毒效應(yīng)尚未知。此外,由于BPS的暴露水平較低,故更低劑量的長期毒性作用有待進(jìn)一步研究。

2.2 BPS對遺傳物質(zhì)的毒性作用

BPS在體外具有一定的遺傳毒性效應(yīng)。哺乳細(xì)胞染色體畸變實驗表明,在代謝活化作用下,BPS不引起CHO細(xì)胞染色體異常;然而,當(dāng)不加入代謝活化系統(tǒng)時,BPS可誘導(dǎo)其染色體產(chǎn)生畸變[12]。Umu實驗則顯示,BPS不引起DNA損傷[14]。Fic等[15]在Ames實驗中也未發(fā)現(xiàn)BPS具有致突變作用,而HepG2肝細(xì)胞彗星實驗顯示,10 μmol/L BPS暴露4 h不引起DNA異常,但暴露24 h則可誘導(dǎo)DNA損傷。Mokra等[16]在人外周血單核細(xì)胞彗星實驗中也發(fā)現(xiàn),10 μg/ml BPS暴露4 h即可引起DNA雙鏈和單鏈的斷裂。Lee等[17]也報道,125 μmol/L BPS可誘發(fā)雞DT40細(xì)胞DNA雙鏈斷裂及染色體異常。γ-H2AX蛋白的形成是DNA雙鏈斷裂的一個標(biāo)志,Liang等[18]的研究表明,BPS可增加小鼠精原細(xì)胞中γ-H2AX的蛋白表達(dá)水平,誘導(dǎo)DNA損傷。

體內(nèi)哺乳動物骨髓細(xì)胞微核實驗則顯示,灌胃給予雄性NMRI小鼠2000 mg/kg BPS,并不引起骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率增加[12]。

2.3 BPS對生殖發(fā)育的毒性作用

BPS對多種模式生物雌性或雄性生殖系統(tǒng)都有顯著影響,干擾其正常生殖功能。Yamasaki等[19]給予20 d齡雌性大鼠皮下注射BPS連續(xù)3 d,結(jié)果顯示,20和500 mg/kg BPS組大鼠的子宮重量顯著增加;相對于17β-雌二醇(estradiol,E2),BPS與受體的相對結(jié)合親和力為0.0055%,表明其子宮增重效應(yīng)與其和受體結(jié)合的親和力相關(guān)。?almanová等[20]研究了BPS對豬卵母細(xì)胞成熟過程的影響,發(fā)現(xiàn)低于環(huán)境暴露水平的BPS仍可影響卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程,破壞參與染色體運(yùn)動的微管形成,并改變雌激素受體(estrogen receptor,ER)α、β和芳香酶的蛋白量和分布。Ullah等[21]通過體內(nèi)外實驗考察BPS暴露對雄性大鼠生殖系統(tǒng)的影響,首先離體培養(yǎng)大鼠睪丸,并暴露于0.5～100 ng/mL的BPS中,結(jié)果發(fā)現(xiàn),BPS不但誘導(dǎo)睪丸氧化應(yīng)激且增加抗氧化酶的活性;隨后進(jìn)行的體內(nèi)亞慢性實驗表明,較高劑量BPS(>1 μg/kg/d)可顯著增加睪丸中自由基和脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生,而抗氧化酶活性及蛋白含量均顯著降低,血漿和睪丸中的睪酮水平顯著下降;通過觀察睪丸的組織形態(tài),顯示生精上皮受損變薄,且附睪管上皮細(xì)胞顯著減少;因此,BPS可能通過誘導(dǎo)大鼠睪丸氧化應(yīng)激進(jìn)而影響精子發(fā)生。Chen等[22]以秀麗隱桿線蟲作為模式生物,對比BPA和BPS對其生殖功能的影響,結(jié)果表明,二者均可導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡和胚胎致死等嚴(yán)重生殖缺陷,但BPS的作用機(jī)制并不完全和BPA相同,前者主要影響DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因,而后者則通過延遲減數(shù)分裂重組的進(jìn)程發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn),BPS具有雌激素樣作用,可對機(jī)體性激素水平產(chǎn)生影響。Desdoits-Lethimonier等[23]將體外培養(yǎng)的人睪丸組織暴露于10-9～10-8mol/L BPS中,發(fā)現(xiàn)BPS可降低睪酮的水平,并有顯著的劑量-效應(yīng)關(guān)系,且增加睪丸間質(zhì)細(xì)胞中胰島素樣蛋白3的含量,但對睪丸的組織形態(tài)無明顯影響。Rosenmai等[24]也采用定量構(gòu)效關(guān)系模型,發(fā)現(xiàn)BPS暴露可顯著增加17α-羥孕酮的水平,且降低皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮的水平,然而BPA則未發(fā)現(xiàn)有此作用;此外,BPS和BPA是不同細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶的底物,前者是CYP2C9的底物,而后者是CYP3A4的底物。

BPS還具有潛在的胚胎毒性和子代遺傳毒性,對胚胎發(fā)育有一定的影響。Ji等[25]將成對的成年雌、雄斑馬魚暴露于0.5～50 μg/L的BPS中共21 d,考察BPS對其生殖功能、性甾體激素以及下丘腦-垂體-性腺軸相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的影響,并研究后續(xù)BPS暴露與否對子代的影響;結(jié)果顯示,BPS暴露量≥0.5 μg/L可使雌性斑馬魚的產(chǎn)卵量和性成熟系數(shù)顯著下降(p<0.05),雌、雄斑馬魚的血漿中17β-E2的水平均有顯著升高(p<0.05),而雄性斑馬魚的睪酮水平下降,且cyp19a基因表達(dá)上調(diào)而cyp17和羥類固醇脫氫酶表達(dá)下調(diào),F1代胚胎持續(xù)的BPS暴露可降低孵化率并增加畸形率,表明低濃度的BPS暴露可影響下丘腦-垂體-性腺軸的反饋調(diào)節(jié)回路,并危害子代的發(fā)育。Naderi等[26]也報道,胚胎期斑馬魚暴露于10 μg/L BPS中75 d后,雌性和雄性的性別比增加,并產(chǎn)生發(fā)育毒性,成年斑馬魚的成熟系數(shù)顯著下降,肝體比顯著增加,且激素水平失衡;此外,雄性斑馬魚的身長、體重及精子數(shù)量均顯著減少,且受精后孵化率顯著下降。而Qiu等[27]同樣以斑馬魚作為模式生物,發(fā)現(xiàn)BPS能夠加速胚胎發(fā)育的進(jìn)程并干擾其生殖系統(tǒng),增加早產(chǎn)或性早熟的概率。

2.4 BPS對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用

BPS具有神經(jīng)毒性作用,影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能。Mersha等[28]的研究表明,秀麗隱桿線蟲胚胎期BPS暴露會引起蟲卵大量減少,存活胚胎發(fā)育成成蟲后繼續(xù)暴露于BPS中,可減慢線蟲的習(xí)慣化行為,影響其神經(jīng)功能。Castro等[29]給予懷孕12 d的大鼠10 μg/kg/d BPA、BPF或BPS直至分娩,且子代雌鼠自出生后第1 d至21 d也給予BPS暴露,結(jié)果發(fā)現(xiàn),BPS可降低子代雌鼠的前額皮質(zhì)中神經(jīng)類固醇生成關(guān)鍵酶5α-R3的mRNA表達(dá)水平,并影響多巴胺/5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá);此外,BPS還誘導(dǎo)肝臟代謝酶CYP2d4,增加腦中皮質(zhì)類固醇的水平。Catanese等[30]研究了BPS對孕期和哺乳期小鼠(F0代)的母性行為和大腦及其子代雌鼠(F1代)的影響,結(jié)果顯示,BPS暴露可引起F0代雌鼠下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)中ERα的表達(dá)增加,然而F1代無明顯改變,可見孕期和哺乳期更易受BPS的影響;此外,發(fā)育期小鼠的BPS暴露也可改變成年后的母性行為。

BPS還可干擾斑馬魚的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),引起胚胎期神經(jīng)系統(tǒng)過早發(fā)育,Kinch等[31]的研究發(fā)現(xiàn),胚胎期斑馬魚低劑量BPS(1.5 μg/L)暴露可使下丘腦神經(jīng)元數(shù)量增加2.4倍。Qiu等[27]也報道,BPS能夠顯著誘導(dǎo)胚胎期斑馬魚促性腺激素釋放激素GnRH3神經(jīng)元的發(fā)育和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)基因的表達(dá)水平。Zhang等[32]則考察了BPS對甲狀腺的影響,將斑馬魚胚胎置于含BPS的水中,發(fā)現(xiàn)BPS可蓄積于斑馬魚幼體中,甲狀腺素T3和T4的水平顯著降低,而促甲狀腺激素的水平顯著升高;此外,促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素、甲狀腺球蛋白以及甲狀腺發(fā)育、代謝等相關(guān)基因的mRNA表達(dá)顯著上調(diào),表明BPS可引起斑馬魚的甲狀腺內(nèi)分泌功能失調(diào)。Feng等[33]對比了四種雙酚類化合物(BPA、BPS、BPF和 BPAF)對人腎上腺皮質(zhì)腺癌H295R細(xì)胞的毒性作用及潛在的內(nèi)分泌干擾效應(yīng),經(jīng)過72 h暴露,四種雙酚類化合物的細(xì)胞毒性大小為:BPAF>BPA>BPS>BPF;此外,BPS可干擾類固醇的合成,但其作用機(jī)制尚不明確。

2.5 BPS對物質(zhì)代謝的毒性作用

BPS可干擾機(jī)體的正常代謝功能,尤其對脂質(zhì)的生成和代謝有不良影響。Ivry Del Moral等[34]自小鼠懷孕起即給予BPS暴露至23周齡,且子代小鼠給予高脂飲食,結(jié)果發(fā)現(xiàn),低劑量(1.5和50 μg/kg/d)BPS可導(dǎo)致子代雄鼠體重增加,引起高胰島素血癥和高瘦素血癥,而血漿中甘油三酯的清除率顯著增加,可能與脂蛋白脂肪酶的活性增加有關(guān);此外,BPS可誘導(dǎo)脂肪組織中激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)的mRNA表達(dá)下降,表明BPS可引起脂質(zhì)代謝異常進(jìn)而加強(qiáng)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。Boucher等[35]將人前脂肪細(xì)胞暴露于BPS中,發(fā)現(xiàn)BPS可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxiome proliferator activated receptorγ,PPARγ),誘導(dǎo)脂質(zhì)蓄積,并增加脂蛋白脂肪酶、脂肪細(xì)胞脂結(jié)合蛋白aP2等脂肪細(xì)胞分化標(biāo)志性分子的mRNA和蛋白表達(dá)水平。該研究組還對比了BPA和BPS暴露對人前脂肪細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄模式的影響,結(jié)果顯示,BPS比BPA更早地影響脂肪生成過程中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),改變脂肪生成和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)[36]。Ahmed[37]等在小鼠前脂肪細(xì)胞中也得到相似的結(jié)果。Héliès-Toussaint等[38]也報道,環(huán)境暴露水平的BPA和BPS可通過不同的代謝途徑對肥胖和脂質(zhì)變性產(chǎn)生影響,其中BPS可誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞3T3-L1中脂質(zhì)含量、葡萄糖攝取以及瘦蛋白產(chǎn)生的增加,且呈非單調(diào)劑量-效應(yīng)關(guān)系,這一過程涉及對PPARγ共激活因子(PPARγcoactivator,PGC)-1α和雌激素相關(guān)受體(estrogen-related receptor,ERR)-γ等能量平衡相關(guān)基因的調(diào)控,且與BPA的作用機(jī)制不同;相關(guān)結(jié)果還需體內(nèi)實驗進(jìn)一步證實。

肝臟是機(jī)體物質(zhì)代謝的重要場所,Peyre等[39]研究了BPA和BPS對體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞系的影響,結(jié)果表明,與BPA相比,BPS的細(xì)胞毒性較低,不誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積,且對CYP3A4、CYP2B6、轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCB1以及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因FASN和PLIN的表達(dá)無調(diào)控作用,但可誘導(dǎo)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶α4的蛋白表達(dá)增加,并對ERK1/2通路有較弱的激活作用;總的來說,BPS不破壞體外肝細(xì)胞的正常功能。然而,Zhang等[40]也將體外原代培養(yǎng)的小鼠肝、腎細(xì)胞暴露于0.1～1 mmol/L的BPS中,發(fā)現(xiàn)12 h后肝、腎細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平、細(xì)胞活力、凋亡水平以及過氧化氫酶(catalase,CAT)的活力均有大于15%的改變;通過光譜法和分子對接模擬技術(shù)研究BPS與CAT的相互作用,發(fā)現(xiàn)BPS可通過結(jié)合CAT 的甘氨酸117活性位點殘基而改變其二級結(jié)構(gòu),進(jìn)而增加其活性,以清除更多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)。體內(nèi)接近人體暴露水平的BPS對不同模式生物肝臟功能的影響仍有待進(jìn)一步的研究。

2.6 BPS對循環(huán)和免疫系統(tǒng)的毒性作用

3 BPS的毒性作用機(jī)制

3.1 通過雌激素受體介導(dǎo)發(fā)揮作用

3.1.1 雌激素核受體介導(dǎo) 作為BPA的類似物,BPS的化學(xué)結(jié)構(gòu)也與內(nèi)源性雌激素類似,可產(chǎn)生擬雌激素樣作用,進(jìn)入機(jī)體后以競爭性方式與ER結(jié)合(包括ERα和ERβ),形成的配體-受體復(fù)合物再結(jié)合到細(xì)胞核內(nèi)DNA結(jié)合域的雌激素反應(yīng)元件上,調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄,繼而啟動一系列雌激素依賴的生理生化過程。此外,BPS對不同的ER亞型表現(xiàn)出不同的作用,提示了其作用機(jī)制的復(fù)雜性,例如BPS對斑馬魚的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)是通過ERα介導(dǎo)的,而不是ERβ[27]。

研究發(fā)現(xiàn),雙酚類物質(zhì)的雌激素活性大小不僅與對羥基的距離有關(guān),還與該物質(zhì)的極性大小有關(guān)[47]。BPS由于連接兩個酚環(huán)的甲基被砜基取代,因此極性比BPA更強(qiáng),從而導(dǎo)致其雌激素活性與BPA相比相對較弱。BPS和BPA之間以及二者與E2的體外相對雌激素活性比較見表1。

3.1.2 雌激素膜受體介導(dǎo) 除了較高劑量BPS通過核受體引發(fā)的基因組效應(yīng)外,極低劑量BPS還可通過與膜雌激素受體(membrane estrogen receptor,mER)結(jié)合,調(diào)節(jié)與之偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,產(chǎn)生快速、非基因組的生物學(xué)效應(yīng)。Gao等[41]的研究發(fā)現(xiàn),10-9mol/L BPS通過結(jié)合mERβ,引起受磷蛋白等鈣調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化,誘發(fā)雌鼠室性心律失常。Vias等[58]則報道,BPS(10-12～10-9mol/L)可結(jié)合mER(尤其是mERα),激活ERK信號通路,促進(jìn)大鼠垂體細(xì)胞增殖及催乳素的釋放,且呈非單調(diào)性劑量-效應(yīng)關(guān)系;此外,單獨BPS暴露并不激活JNK信號通路,然而,BPS與E2結(jié)合卻可誘導(dǎo)該通路活化,反而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[59]。

3.2 通過雄激素受體介導(dǎo)發(fā)揮作用

BPS對雄激素受體(androgen receptor,AR)的作用尚有爭議,實驗材料的不同可能引起實驗結(jié)果的差異。Kitamura等[52]在經(jīng)轉(zhuǎn)染雄激素反應(yīng)元件熒光素酶報告基因的小鼠成纖維NIH3T3細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),10-6～10-4mol/L BPS可表現(xiàn)出抗雄激素活性。然而,Molina-Molina等[54]的研究指出,在表現(xiàn)hAR反應(yīng)特征的PALM細(xì)胞模型中,BPS產(chǎn)生的效應(yīng)與BPA不同,10-6mol/L濃度對雄激素受體沒有競爭性拮抗作用,反而有較弱的激動效應(yīng)。

表1 BPS和BPA的體外雌激素活性比較Table 1 In vitro estrogenic activity of BPS compared with BPA

3.3 通過其它受體介導(dǎo)發(fā)揮作用

研究發(fā)現(xiàn),除雌激素受體外,BPS還可通過與PPARγ等核受體結(jié)合發(fā)揮作用。在嚙齒類動物中,PPARγ主要在脂肪組織中表達(dá),細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn),BPS可激活PPARγ,對人和小鼠前脂肪細(xì)胞中的脂肪生成都有促進(jìn)作用,增加脂蛋白脂肪酶、脂肪細(xì)胞脂結(jié)合蛋白aP2等脂肪細(xì)胞分化標(biāo)志性分子的mRNA和蛋白表達(dá)水平[35]。此外,BPS還可激活PGC-1α等調(diào)控能量代謝平衡的重要因子,然而BPA無此作用;且BPS對ERRγ有拮抗作用,而BPA則可增加該受體的表達(dá),再次表明BPS具有與BPA不同的作用機(jī)制[38]。BPS還可通過甲狀腺素受體(thyroid hormone receptor,THR)介導(dǎo)的效應(yīng)影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),甲狀腺激素是人和動物正常腦發(fā)育所必需的,Qiu等[27]發(fā)現(xiàn),THR抑制劑顯著減弱BPS對kiss1r和lhβ等內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)基因的激活作用,表明BPS對斑馬魚的神經(jīng)內(nèi)分泌干擾作用與THR有著密切關(guān)系。

3.4 通過影響酶或其它機(jī)制發(fā)揮作用

BPS不僅可通過受體介導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng),還可通過影響酶或其它機(jī)制對機(jī)體發(fā)揮作用。芳香化酶是CYP450酶系中的一種復(fù)合酶,是催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶,研究表明,BPS可上調(diào)參與性激素合成的芳香化酶基因的表達(dá),從而影響斑馬魚體內(nèi)性激素代謝的平衡[27],并誘導(dǎo)下丘腦神經(jīng)元過早發(fā)育成熟[31];在對豬卵母細(xì)胞的研究中也發(fā)現(xiàn),BPS可增加芳香化酶的mRNA表達(dá)水平,改變其蛋白量和分布[20]。BPS還能夠?qū)C(jī)體內(nèi)的自由基防御系統(tǒng)發(fā)生作用,影響各種抗氧化酶的正常發(fā)揮,Zhang等[40]報道,BPS可與過氧化氫酶相互作用,通過結(jié)合其甘氨酸117活性位點殘基而改變其二級結(jié)構(gòu),誘導(dǎo)小鼠肝、腎細(xì)胞氧化應(yīng)激;Ullah等[21]也指出,BPS顯著降低大鼠睪丸中抗氧化酶的活性及蛋白含量,增加自由基和脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生,并使睪酮水平顯著下降。此外,Sch?pel等[60]的研究發(fā)現(xiàn),BPS可與小三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)酶K-Ras4B的特定位點結(jié)合,產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。

溶質(zhì)載體(solute carrier,SLC)是肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)體之一,是介導(dǎo)內(nèi)源性化合物(如膽酸、氨基酸、甾體激素等)以及外源性物質(zhì)(如藥物和毒素)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的一類膜蛋白,Bruyere等[61]的研究結(jié)果顯示,BPS可下調(diào)人肝臟中SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外活性,因此在體內(nèi)可能會影響物質(zhì)的吸收、運(yùn)輸和清除。另有研究表明,BPS可影響雞胚中卵黃蛋白原和載脂蛋白等的mRNA表達(dá)水平,并改變胚胎的活力、發(fā)育和膽囊大小等[62-63]。

4 總結(jié)與展望

作為BPA最普遍的替代物,BPS已廣泛存在于環(huán)境和人們?nèi)粘Ｉ钪?研究熱點也逐漸由BPA轉(zhuǎn)移至BPS。由于結(jié)構(gòu)相似,BPS同BPA一樣具有擬雌激素活性和內(nèi)分泌干擾效應(yīng),雖然二者的相對效能仍有爭議,但有研究表明，BPS對生物體可能具有比BPA更強(qiáng)的毒理效應(yīng),其影響程度因研究對象的種屬、暴露劑量和時間等不同而異。隨著研究的不斷深入,BPS作用機(jī)制的多樣化和復(fù)雜性也越來越多地體現(xiàn)出來。早期的研究發(fā)現(xiàn),BPS可作用于ER,產(chǎn)生類似雌激素的效應(yīng);此后,相繼發(fā)現(xiàn)AR、ERR、PPARγ和THR等其它受體也可與BPS發(fā)生相互作用,且BPS還可通過影響組織內(nèi)的酶等其它機(jī)制對機(jī)體各系統(tǒng)產(chǎn)生毒理學(xué)效應(yīng),并具有某些此前對BPA的研究中未發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制。

目前國內(nèi)外對BPS生物學(xué)效應(yīng)的研究仍處于起步階段,對食品、環(huán)境等的污染情況尚需持續(xù)調(diào)查和評價。此外,現(xiàn)有對BPS毒理方面的研究仍主要集中在體外實驗方面,動物體內(nèi)實驗和人群流行病學(xué)的研究數(shù)據(jù)仍較少,雖然較高濃度BPS可引起基因組效應(yīng),然而食品和環(huán)境中BPS的污染水平以及人群暴露水平均較低,因此更應(yīng)關(guān)注極低劑量BPS引發(fā)的非基因組的生物學(xué)效應(yīng)及其劑量-效應(yīng)關(guān)系的非單調(diào)性。人類暴露于多種內(nèi)分泌干擾物中,不同化合物之間存在相互作用,故BPS與其它內(nèi)分泌干擾物共同產(chǎn)生的毒性效應(yīng)有待于進(jìn)一步確認(rèn),相關(guān)作用機(jī)制也有待更加深入具體的研究。

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