丁苯酞對急性腦梗死患者側(cè)支循環(huán)的影響

劉信東，王欣，曹秋菊，楊樂，段海宇，賴婭莉

急性腦梗死（ACI）是急性腦血管病的最常見類型，其最常見的病因為責任血管狹窄或栓塞，腦梗死的最終梗死體積大小與阻塞的血管直徑、速度及是否完全以及和側(cè)支循環(huán)的建立等均有很大關(guān)系[1]。側(cè)支循環(huán)開放得越早越完全，就越可能恢復缺血區(qū)域的供血及挽救缺血半暗帶，從而減小梗死體積，改善臨床預后[2]。亦有研究證實，側(cè)支代償在預防卒中復發(fā)方面亦起著重要的作用[3]。

近年大量研究顯示，丁苯酞在ACI治療中有獨特作用，尤其在側(cè)支循環(huán)的建立中有重要作用。但既往的研究對側(cè)支評估手段多為單一影像檢測，不能從血流動力學結(jié)合血管形態(tài)進行綜合評估。為更全面評估丁苯酞對ACI患者側(cè)支循環(huán)的影響，本研究對此進行了探討，擬為臨床治療ACI，減少殘疾提供更多有力證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究納入2016年1～12月在筆者科室住院的ACI患者120例，按就診順序編號，采用隨機數(shù)字法分為治療組和對照組，各60例。入選標準：（1）發(fā)病48 h內(nèi)入院，符合ACI診斷標準[4]；（2）未進行溶栓治療；（3）未進行血管內(nèi)取栓治療；（4）未進行血管內(nèi)支架置入治療；（5）患者本人或其法定代理人簽署《知情同意書》。排除標準：（1）存在嚴重肝、腎、心功能障礙者；（2）頭顱CT/MRI提示有出血轉(zhuǎn)化者；（3）并發(fā)惡性腫瘤者；（4）有碘劑過敏、CTA檢查禁忌證者；（5）生命體征不穩(wěn)者；（6）既往對芹菜或恩必普有過敏史者；（7）近3個月內(nèi)參加過或正在進行其他臨床研究者。

1.2 治療方法所有患者均采用阿司匹林、氯比格雷抗血小板聚集，立普妥降脂及依達拉奉保護腦等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丁苯酞治療，先給予丁苯酞氯化鈉注射液100 ml（石藥集團恩必普藥業(yè)，國藥準字H20100041）靜滴，2次/d，共14 d；之后序貫口服丁苯酞軟膠囊200 mg（石藥集團恩必普藥業(yè)，國藥準字H20050299），3次/d，療程共3個月。治療期間，避免使用其他有類似藥理作用的藥物；治療中降壓、降糖、降脂等藥物可繼續(xù)使用。

1.3 檢測指標在治療前及治療3個月后，檢測患者的下列指標，并記錄治療過程中的不良反應發(fā)生情況。

1.3.1 血流速度采用KJ-2V6型經(jīng)顱多普勒檢測儀（南京科進公司），檢測患者大腦中動脈（MCA）、椎動脈（VA）、基底動脈（BA）、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈（PCA）的平均血流速度（Vm）。

1.3.2 側(cè)支循環(huán)評估采用Philips Brilliance 64排CT掃描儀或美國GE公司Signia Excite3.0T核磁共振掃描儀，觀察患者是否出現(xiàn)前、后交通、眼動脈、前后軟腦膜吻合支以及是否出現(xiàn)新生血管，若出現(xiàn)上述任何一種則計數(shù)為1，并進行累計[5]。并采用改良ASTIN/SIR評級標準對側(cè)支循環(huán)進行分級[6]：0級：缺血區(qū)沒有側(cè)枝血管；1級：缺血區(qū)周圍有緩慢側(cè)支血流，但部分區(qū)域持續(xù)無血流；2級：缺血灶周圍快速側(cè)支血流，有部分持續(xù)無側(cè)支血流，缺血灶僅有部分血流；3級：靜脈晚期可見缺血區(qū)域內(nèi)有緩慢但完全的血流；4級：通過側(cè)支血流逆向灌注完全且迅速地供應整個血管區(qū)。

1.3.3 神經(jīng)功能評價對患者進行NIHSS評分和Barthal指數(shù)評分。

1.4 統(tǒng)計學方法計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)及百分率表示，采用χ2檢驗或秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學特征比較兩組入組分別為60例，治療組最終有57例完成研究，對照組最終有56例患者完成研究。兩組年齡、性別及基礎(chǔ)疾病合并情況相當(P＞0.05)，有可比性。

2.2 兩組腦血管Vm比較治療前兩組間MCA、VA、BA、ACA、PCA的Vm無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組MCA、ACA、PCA的Vm均明顯提高（P＜0.05），且治療組血流速度增高更多（P＜0.05），但兩組VA、BA的Vm無顯著差異（P＞0.05），見表1。

2.3 兩組側(cè)支循環(huán)數(shù)比較治療后，兩組側(cè)支循環(huán)開放計數(shù)均增加（P＜0.05），但治療組顯著多于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 治療前后兩組側(cè)支循環(huán)計數(shù)比較

2.4 兩組側(cè)支循環(huán)分級比較治療前，兩組側(cè)支循環(huán)分級無顯著差異；治療后，治療組側(cè)支循環(huán)分級改善程度明顯大于對照組（P＜0.05，表3）。

2.5 兩組NIHSS評分和Barthal指數(shù)評分比較

治療前，兩組NIHSS評分和Barthal指數(shù)評分無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組的NIHSS評分和Barthal指數(shù)評分均有改善，但治療組改善更明顯（均P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組NIHSS評分和BarthaI指數(shù)評分比較

3 討論

ACI的發(fā)生是復雜的病理生理過程，其結(jié)果受多種因素的影響，如年齡、基礎(chǔ)疾病、受累血管直徑大小。側(cè)支循環(huán)、缺血耐受能力等。大量研究證實，良好的側(cè)支循環(huán)在腦梗死發(fā)生時對減輕神經(jīng)損傷有重要作用[7]。影響側(cè)支循環(huán)的因素很多，如年齡、基礎(chǔ)疾病、吸煙、頸動脈硬化斑塊等[8]。對于側(cè)支循環(huán)的評估，目前DSA仍是金標準，但其為創(chuàng)傷性檢查，且費用高，在臨床中受到較大限制。雖有推薦TCD、CTA、MRA作為側(cè)支循環(huán)的評估方法，但其各有優(yōu)缺點。既往的研究對側(cè)支循環(huán)評估手段多為單一影像檢測，未見血流動力學指標結(jié)合血管形態(tài)進行綜合評估的相關(guān)研究。本研究應用TCD聯(lián)合CTA或MRA對血管進行評估，從功能上和形態(tài)上對側(cè)支循環(huán)進行評估，評估更加全面，結(jié)果更加可靠。

腦梗死急性期最直接、最有效的干預是溶栓治療，但由于溶栓治療時間窗的限制，我國目前臨床上靜脈溶栓率僅有1.6%[4]。除溶栓治療外，主要治療包括抗血小板聚集、血管內(nèi)治療、早期康復及控制高危因素等，血管內(nèi)治療受時間窗、血管狹窄程度、血管路徑以及血管大小等因素的限制，且有一定風險，獲益患者不是太多。因此，對于大部分不宜溶栓及血管內(nèi)治療的ACI患者，如何使用藥物積極治療，是臨床實踐中積極探討的課題。

丁苯酞是芹菜籽中提取出的消旋-3-正丁基苯酞，是治療缺血性腦卒中的新藥，其在治療ACI中顯示出現(xiàn)良好的臨床療效。它可改善線粒體功能，改善側(cè)支循環(huán)，對腦梗死急性期及預防復發(fā)方面有積極作用，且具有良好的安全性[9-10]。丁苯酞是如何具體改善側(cè)支還不是太清楚，是影響側(cè)支數(shù)量，還是影響側(cè)支分級？是否對血流速度有影響？進而影響神經(jīng)功能，這方面研究較少。

表1 治療前后兩組腦血管Vm比較(cm/s）

表3 治療前后兩組側(cè)支循環(huán)分級比較［n(%）］

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組腦血管血流速度明顯增快，以MCA、ACA、PCA更為明顯，這些血管的平均直徑多數(shù)在2～4 mm，其主要是通過增加一氧化氮（NO）和前列腺環(huán)素的水平，增加腦微動脈管徑來實現(xiàn)的。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，治療組側(cè)支循環(huán)分級和側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量均有顯著改善，這與文獻報道有一定差異，以往的研究是其主要改善側(cè)支循環(huán)分級，而側(cè)支循環(huán)數(shù)量無明顯變化[11]。丁苯酞對側(cè)支循環(huán)改善的機制，可能主要是促進新生血管形成（三級側(cè)支），可能與其上調(diào)血管內(nèi)皮生長子(VEGF)蛋白和mRNA的表達，促進堿性成纖維生長因子(bFGF)蛋白和mRNA的表達，抑制血小板源性生長因子(PDGF-BB)介導的血管平滑肌細胞增殖，抑制血管壁重構(gòu)等作用相關(guān)[12-13]。治療后，與對照組比較，治療組NIHSS評分明顯降低，Barthal指數(shù)評分明顯升高，提示丁苯酞治療能夠明顯改善患者的神經(jīng)功能，進而提高患者的生活質(zhì)量。神經(jīng)功能的改善與丁苯酞促進側(cè)支開放，增加顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的數(shù)量及分級，加快血流速度，增加腦血流量相關(guān)。

綜上所述，丁苯酞能改善ACI患者的血流動力學指標及側(cè)支循環(huán)分級和側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量，可顯著改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損，提高患者的生活質(zhì)量，且在治療中無嚴重不良反應，臨床應大力推廣。

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