化濁解毒方聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者LPL影響*

王 斌 ，劉 潔 ，王英月 ，曹紅波

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

化濁解毒方是天津中醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院吳深濤教授針對濁毒內蘊證的自擬方，現成為本院內分泌科治療糖尿病的有效驗方，在2型糖尿病血脂異常的療效上也很顯著[1-4]，但其調節(jié)糖脂代謝機制[5-6]仍未完全明確。本次研究觀察化濁解毒方聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者脂蛋白脂酶（LPL）的影響。

1 臨床資料

1.1 病例來源 本研究納入的病例均來源于2013年5月—2014年12月天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院內分泌科門診患者。

1.2 診斷標準

1.2.1 2型糖尿病西醫(yī)診斷標準 采用目前國際通用的1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷及分型標準[7]，凡符合下述條件之一者可診斷為2型糖尿?。?）有糖尿病癥狀，并且任意時間的靜脈血漿葡萄糖（RPG）水平≥11.1 mmol/L。2）無典型糖尿病癥狀，空腹靜脈血漿葡萄糖（FBG）水平≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖（PBG）≥11.1mmoI/L。3）口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，餐后2 h靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。

1.2.2 消渴病診斷標準 根據衛(wèi)生部2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中“中藥新藥治療糖尿病臨床研究指導原則”：凡具有口渴多飲、消谷易饑、形體漸見消瘦、尿多而甜等癥狀者即可確診。

1.2.3 濁毒內蘊型診斷標準 中醫(yī)目前沒有關于糖尿病濁毒內蘊型的確切診斷標準，根據《中藥新藥臨床研究指導原則》和《糖尿病中醫(yī)防治指南》[9]的相關內容，基本辨證要點如下。

癥狀與體征：口干多飲，口苦黏膩，頭昏蒙不清，神疲乏力，脘腹?jié)M悶，腰膝酸軟，小便赤濁，大便黏滯或干燥，皮膚外陰瘙癢，或伴癤腫瘡瘍，或伴肌膚甲錯，或雙下肢皮膚可見褐色斑。舌脈：舌暗紅，或有瘀斑瘀點，苔白濁、黃膩或燥，脈濡數、弦滑或細澀。具備典型舌質和其他（癥狀和舌苔）至少4項，參考脈象，可辨為濁毒內蘊[10-11]。

1.3 納入標準 1）年齡18～65歲，性別不限。2）符合上述中醫(yī)診斷標準，中醫(yī)證候診斷屬消渴病濁毒內蘊者。3）未經任何調血脂的藥物治療，或服藥療程未滿1月并已停藥1周以上。4）西醫(yī)診斷符合2型糖尿病，病情穩(wěn)定，且7.0mmol/L≤FBG≤11.1mmol/L，同時滿足7.0%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤9.0%。5）近1月內無糖尿病酮癥、重度感染和原發(fā)心、肝、腎功能嚴重衰竭者。6）患者知情同意，并自愿接受臨床試驗且依從性良好。滿足以上全部條件者方可納入。

1.4 排除標準 符合以下任何1條，不得入選：1）1型糖尿病。2）妊娠糖尿病，妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女。3）年齡在18歲以下或65歲以上者。4）近1月內有糖尿病酮癥，酮癥酸中毒以及重度感染，或有嚴重心腦血管、肝臟、腎臟疾病及其并發(fā)癥，或合并其他內分泌疾病、自身免疫性疾病、腫瘤患者。5）目前在使用具有調節(jié)血脂的西藥、中藥及保健品等。6）懷疑或確定有藥物濫用和依賴者，或對中藥過敏者。7）依從性差，易造成病例失訪的。8）正在參與其他藥物臨床試驗者。

2 研究方法

2.1 分組方法 將符合本研究納入標準的患者100例，按就診順序隨機分為治療組和對照組，每組50例。分組方法：采用簡單隨機化分組。用SPSS 19．0軟件產生隨機數字及分組結果，并將分組結果制成分配卡放入相同序號的不透明信封里，按照患者的就診順序分配相同序號的信封，在試驗過程中嚴格遵守序號的分組進行治療。

2.2 治療方法

2.2.1 一般治療 包括糖尿病健康教育[12]、飲食控制、適當運動、心理調節(jié)等。

2.2.2 藥物治療 兩組患者均給予二甲雙胍腸溶片（由北京圣水制藥有限公司生產，批號：H10980064）250 mg口服，每日3次。治療組加服化濁解毒方（糖毒清顆粒，方藥組成為黃連、大黃、黃芩、姜黃、干姜、佩蘭、清半夏、柴胡、白僵蠶、蟬蛻、枳實、白芍，由天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥廠提供），每袋10 g，每日2袋，溫水早晚沖服。

2.2.3 療程 兩組均以治療4周為1個療程，連續(xù)觀察2個療程。

2.3 臨床指標觀察

2.3.1 療效性指標 甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、游離脂肪酸（FFA）、LPL，治療前后各檢測1次。

2.3.2 安全性指標 血、尿、便常規(guī)，心電圖、肝功能[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）]均在治療前后各檢查1次，并記錄用藥期間的不良反應，包括患者自述和研究者觀察。

2.4 統(tǒng)計學方法 應用軟件SPSS 19．0進行數據的統(tǒng)計分析，所有資料檢驗均采用雙側檢驗。計量資料符合正態(tài)分布，采用均數±標準差（x±s）進行統(tǒng)計描述，組內前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；若呈偏態(tài)分布則用中位數與四分位數間距描述，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 臨床資料分析

研究共入組100例，脫落9例，剔除0例，最終完成91例。兩組患者性別、年齡、病程等各項指標經統(tǒng)計學分析，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、病程比較Tab.1 Comparison of gender,age,course of the disease between two groups of patients

4 結果

化濁解毒方對 TG、TC、HDL、LDL、FFA，以及 LPL的影響：與治療前比較，治療后治療驗組TG、TC、FFA、LDL 水平明顯降低，LPL 含量顯著增多（P＜0．01），治療后兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；治療后治療組患者HDL水平組內比較及與對照組比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0．05），說明化濁解毒方能降低糖尿病患者TG、TC、FFA、LDL水平，能顯著升高患者LPL水平，但對HDL無明顯影響，見表2。

5 安全性觀察

兩組患者治療觀察期間，均未出現明顯的不良反應，兩組患者治療前后的血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝腎功能等指標均在正常范圍內，沒有明顯變化。

6 討論

LPL是脂質代謝中的關鍵酶，在富含TG的脂蛋白代謝中起主要作用，是TG降解為甘油和游離脂肪酸反應的限速酶，與許多心血管及其相關性疾?。ㄈ鐒用}粥樣硬化性疾病、糖尿病、肥胖）等關系密切。研究表明[13]，2型糖尿病患者LPL活性降低是引起高TG血癥及HDL水平降低的原因,并可能是導致動脈粥樣硬化的危險因素之一。臨床研究結果顯示，經過化濁解毒方治療后，治療組患者的各血脂相關指標水平（包括 TG、TC、LDL、FFA）均顯著下降，HDL水平無明顯變化，且仍有增加趨勢，LPL水平明顯上升，且各指標改善情況均優(yōu)于對照組。

表2 兩組治療前后各指標水平比較（x±s）Tab.2 Comparison of the indicators before and after treatment between two groups（x±s）

西醫(yī)糖尿病脂毒性作用的發(fā)生，與中醫(yī)濁毒理論的形成密切相關。吳深濤教授通過對消渴病病因病機的深入研究，提出濁毒為糖尿病病機啟變要素這一新的糖尿病病機理論，認為由濁致毒的演變規(guī)律貫穿糖尿病發(fā)生發(fā)展的全過程[1]，并創(chuàng)立了化濁解毒方治療濁毒內蘊型糖尿病。糖尿病之濁邪的生變，是因患者脾弱而不能散精，升清降濁失司，水谷精微壅滯而化生的血濁等病理產物。而濁邪本為害清之邪氣，加之其黏滯之性與毒相類，黏滯于血分癖敗腐化必釀毒性。因此，由濁至毒生變的實質與糖尿病脂毒性的形成過程和作用類似[14]。糖尿病糖脂代謝紊亂屬中醫(yī)學的消渴病范疇，其具體發(fā)病機制如《素問·奇病論》所曰：“此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”在糖尿病脂毒性機制過程的研究[15-16]中發(fā)現，高血糖與濁毒之性趨同的瘦素、脂聯素等脂肪細胞因子相關，化濁解毒方可能通過升高脂聯素水平、降低瘦素水平來調節(jié)脂代謝紊亂，最終可達到降糖效果。因此可確認脂代謝的紊亂可致2型糖尿病中的糖代謝紊亂。

二甲雙胍作為目前國內外糖尿病指南推薦治療2型糖尿病的首選用藥，不僅有直接抑制肝臟糖異生作用，同時還對減輕胰島素抵抗、減少小腸內糖吸收等方面起作用[17]?；瘽峤舛痉绞墙涍^長期臨床實踐，根據糖尿病濁毒病機演變規(guī)律[18-19]，以化濁泄?jié)?，輔以解毒清熱制定的方劑[20]。中藥化濁解毒方與二甲雙胍聯合應用，從降糖作用機制和靶點既有協(xié)同性，又有互補性，提高降糖療效。從化濁解毒方主要通過整體調節(jié)胃腸功能，改善糖脂代謝角度考慮，其降糖機制可能與“胃-腸-胰島軸”具有相關性[21]。通過上述試驗的研究證明，化濁解毒方能有效改善2型糖尿病患者的血脂水平，糾正血脂異常情況，并緩解患者的臨床癥狀與體征，其對血脂的部分作用機制可能是通過增加血清LPL的水平，從而影響患者的脂代謝狀況，這可能是該方改善血脂異常的機制之一。

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