人血白蛋白在腦部疾病中的臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀

韋斯軍

摘要 人血白蛋白的臨床應(yīng)用十分廣泛，在諸多腦部疾病中均有應(yīng)用，如腦水腫、腦梗死、腦出血、重癥病毒性腦炎等。白蛋白能通過提高血漿膠體滲透壓，減輕腦水腫，清除自由基，維持血容量的穩(wěn)定，減少并發(fā)癥的發(fā)生，起到改善和保護腦神經(jīng)作用。

關(guān)鍵詞 人血白蛋白；腦部疾??；臨床應(yīng)用

人血白蛋白（HAS）于1940年開始應(yīng)用于臨床，現(xiàn)已應(yīng)用于出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）、外傷性休克、肝硬化伴有腹水及水腫、燒傷、惡性腫瘤以及在其他疾病方面。筆者收集了近10年來HAS在腦部疾病中的臨床應(yīng)用研究，以供臨床參考。

在腦水腫中的應(yīng)用研究

腦水腫、顱內(nèi)壓增高是臨床的常見急危重癥之一，常以脫水劑、利尿劑作為內(nèi)科治療藥，其中滲透性脫水治療是長期以來內(nèi)科治療的基礎(chǔ)。目前最常用的脫水劑是甘露醇，但是甘露醇存在潛在的腎毒性、心功能不全、腦水腫反跳現(xiàn)象等不良反應(yīng)。我國臨床上常把白蛋白作為脫水治療的優(yōu)先選擇，僅次于甘露醇、甘油果糖等脫水劑。《中國重癥腦血管病指南（2015）》和《中國腦出血診治指南（2014）》亦推薦白蛋白用于減輕腦水腫，尤其適用于伴腎功能損傷的患者，但其證據(jù)來源不詳。國內(nèi)學(xué)者采用隨機分組和回顧性分析法觀察HAS治療各種原因引起腦水腫的臨床療效，比較患者意識狀態(tài)好轉(zhuǎn)的起效時間、神經(jīng)功能缺損評分和病死率，結(jié)果均顯示甘露醇或速尿聯(lián)合HAS治療腦水腫的臨床療效和安全性優(yōu)于常規(guī)性脫水治療。而近期美國心臟病協(xié)會、美國卒中協(xié)會以及歐洲卒中協(xié)會等相關(guān)權(quán)威指南并未推薦將白蛋白作為減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓常規(guī)的措施之一。早期Mbright等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)單獨使用白蛋白并未能改善腦水腫，但是白蛋白聯(lián)合利尿劑則可以減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓?，F(xiàn)有的臨床證據(jù)提示，臨床上不宜單獨應(yīng)用白蛋白作為腦水腫的常規(guī)治療，而HAS與其他脫水劑、利尿劑聯(lián)合應(yīng)用是安全有效的。但由于目前HAS市場供應(yīng)不足且價格較昂貴，從衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的原則考慮，臨床常規(guī)使用HAS脫水是否合理值得進一步論證。

在腦梗死中的應(yīng)用研究

腦梗死又稱缺血性腦卒中，會導(dǎo)致大面積腦組織梗死，致殘率及病死率高。目前主要通過兩種途徑來進行早期急性大面積腦梗死的治療：①對腦血供進行改善，具體措施包括抗凝、溶栓、抗血小板聚集等；②脫水降顱壓及進行神經(jīng)保護治療。但因溶栓治療具有特定的特點，即治療時間窗較窄，有較高的出血并發(fā)癥會在抗凝治療的過程中出現(xiàn)，因此神經(jīng)保護及脫水降顱壓顯得很重要。白蛋白是具有神經(jīng)保護功效的唯一多功能蛋白質(zhì)，其通過一些機制來改善神經(jīng)功能，如減輕梗死區(qū)水腫、增加血漿膠體滲透壓；抗氧化，清除自由基；對神經(jīng)細胞進行保護；解除血管痙攣，改善腦損傷區(qū)局部微循環(huán)；防止微小血栓形成；對血腦屏障進行修復(fù)等。在腦梗死患者的預(yù)后方面，血液中白蛋白水平占有重要作用，與預(yù)后密切相關(guān)。劉博等臨床觀察HAS治療急性大面積腦梗死的療效及安全性，結(jié)果亦顯示白蛋白治療能顯著改善神經(jīng)功能缺損程度，降低死亡率，對遠期預(yù)后亦有良好作用，利于后期康復(fù)。對于急性腦梗死的老年患者，因其多有不同程度的心、腎功能不全，白蛋白治療尤為適用，但用藥療程相對較長。

進展性腦梗死是急性腦梗死中常見而嚴重的臨床亞型，發(fā)病時患者局限性腦缺血、神經(jīng)功能缺失癥狀呈階梯式加重，臨床表現(xiàn)為漸進性惡化的神經(jīng)功能。進展性腦梗死的發(fā)病機制不僅涉及一氧化氮和自由基介導(dǎo)的化學(xué)反應(yīng)，而且血流動力學(xué)影響也與其密切相關(guān)，如閉塞血管大小、血壓等。HAS在治療進展性腦梗死中，可能起到擴容、抗自由基、減輕腦水腫、加強腦保護和營養(yǎng)支持等“一藥多效”的臨床效果，但目前的研究尚存在爭議。國內(nèi)臨床研究認為HAS聯(lián)合小劑量尿激酶、低分子肝素輔助治療進展性腦梗死效果顯著，且無明顯的時間窗和明顯的禁忌證，但受血黏度影響，即HAS治療高、中和低血黏度的進展性腦梗死患者均顯示出較好的療效，但對高血黏度患者的療效更顯著。

目前國內(nèi)的臨床研究認為，HAS治療腦梗死既能減輕腦水腫又能適當擴容，改善腦損傷區(qū)血液循環(huán)，可避免應(yīng)用甘露醇導(dǎo)致血壓下降、低血容量加重、病情惡化的現(xiàn)象，臨床療效明顯，值得推薦。

在腦出血中的應(yīng)用研究

臨床常見的突發(fā)性疾病之一便是腦出血。很多方面的因素影響了該病患者的預(yù)后，包括腦出血部位、出血周圍腦組織水腫程度、出血量等。加速血腫吸收和減輕血腫周圍腦組織水腫程度是治療腦出血的重要原則。研究顯示HAS具有多重腦保護作用，如抗感染、抗氧化等，用HAS治療腦出血能明顯改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。蔣蘇莉等認為HAS治療能降低蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦血管痙攣及腦梗死的發(fā)生率，顯著改善患者的預(yù)后。臨床觀察HAS聯(lián)合甘露醇治療腦基底節(jié)區(qū)出血，比較神經(jīng)功能缺損程度、每日腦水腫產(chǎn)生率、每日腦中線移位產(chǎn)生率、基本治愈率、顯效率，結(jié)果顯示HAS聯(lián)合甘露醇治療基底節(jié)區(qū)腦出血較單純應(yīng)用甘露醇療效好。而對于腦干出血患者，給予HAS進行治療，亦可有效降低格拉斯哥昏迷評分指標，提升格拉斯哥預(yù)后評分，極大地改善了患者的預(yù)后。

在重度顱腦損傷中的應(yīng)用研究

顱腦損傷后腦水腫導(dǎo)致的腦疝是重度顱腦損傷患者病情惡化及死亡主要原因，且一系列并發(fā)癥可就此出現(xiàn)，如低蛋白血癥、應(yīng)激性消化道潰瘍、肺部感染等。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，偏低的血白蛋白水平與重型顱腦損傷患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。楊偉科應(yīng)用HAS聯(lián)合甘露醇及呋塞米治療重度顱腦損傷合并腦內(nèi)血腫或硬膜下血腫患者，療效明顯；認為HAS能使血漿膠體滲透壓提高，使位于腦組織間液的自由水分進入循環(huán)，聯(lián)合應(yīng)用甘露醇及呋塞米后，血管中水分可因兩者的滲透性脫水作用排出體外，從而達到持久減輕腦水腫、使顱內(nèi)壓降低的作用，令脫水狀態(tài)能夠相對平穩(wěn)地保持，防止顱內(nèi)壓反彈，減少神經(jīng)細胞損傷。同時，低蛋白血癥大多存在于重度顱腦損傷患者中，心、肺、腎等多臟器功能損傷可因長期嚴重的低蛋白血癥引起，通過應(yīng)用HAS，可使并發(fā)癥的發(fā)生減少，改善預(yù)后。因此，HAS聯(lián)合甘露醇及呋塞米治療重度顱腦損傷的方法值得臨床進一步探討。endprint

在重癥病毒性腦炎中的應(yīng)用研究

病毒性腦炎是由病毒感染引起的腦實質(zhì)炎癥。由于病毒直接侵犯和病毒快速復(fù)制，會導(dǎo)致重癥病毒性腦炎患者的神經(jīng)系統(tǒng)受累，腦組織受到破壞，同時劇烈的免疫反應(yīng)會因病毒抗原而出現(xiàn)，引起脫髓鞘病變和血管及血管周圍損害。胡梅等采用HAS聯(lián)合大劑量甲潑尼龍治療重癥病毒性腦炎，可明顯減少病死率，縮短退熱時間、抽搐消失時間、意識障礙消失時間，從而縮短住院時間，減輕病殘程度，具有明顯的療效。Belayev L等認為白蛋白不但能使蛋白質(zhì)性營養(yǎng)不良和免疫力得到糾正，使nk-腦脊液屏障的完整性得到保護，發(fā)揮其高滲性脫水作用從而減輕腦水腫；而且能使激素受體的結(jié)合能力提高，更加有效地使糖皮質(zhì)激素的作用得到發(fā)揮，使組織對藥物的敏感性增強。因此，HAS與甲潑尼龍聯(lián)合使用既可增強抗感染作用，又能使激素導(dǎo)致病毒擴散和繼發(fā)細菌感染等不良反應(yīng)減少，明顯提高重癥病毒性腦炎的搶救成功率，使病殘率減少，值得臨床上進一步推廣。

在重型乙型腦炎中的應(yīng)用研究

腦實質(zhì)的損害程度會直接影響流行性乙型腦炎（簡稱乙腦）的預(yù)后。腦實質(zhì)細胞的炎性反應(yīng)對血管內(nèi)皮細胞具有直接損傷作用，使血管通透性增加，腦水腫加重，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達黏附分子，刺激星型細胞分泌白細胞介素，因而使炎性反應(yīng)和腦實質(zhì)的損害加重。石亞軍等在臨床上應(yīng)用白蛋白對重型乙型腦炎進行輔助治療，結(jié)果明顯使患者的腦水腫減輕，促進和改善意識障礙、抽搐的癥狀，使治愈率提高，減少恢復(fù)期神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生，尤其可使呼吸衰竭的發(fā)生減少，病死率降低。研究認為，白蛋白可以提高膠體滲透壓，迅速擴張容量血管，使腦損傷區(qū)血液循環(huán)改善；結(jié)合內(nèi)外源毒性物質(zhì)，使之毒性減少或喪失，有效地穩(wěn)定了機體內(nèi)環(huán)境，對乙腦有一定的療效。

綜上所述，多項臨床研究認為，白蛋白能通過提高血漿膠體滲透壓，減輕腦水腫，清除自由基，維持血容量的穩(wěn)定，減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而起到改善和保護腦神經(jīng)作用；認為HAS聯(lián)合常規(guī)治療藥物在腦部疾病包括腦水腫、腦梗死、腦出血、重度顱腦損傷、重癥病毒性腦炎、重型乙型腦炎等的治療上是安全有效的，甚至對于其他疾病所導(dǎo)致的腦部并發(fā)癥亦有明顯療效，值得臨床推廣使用。但筆者認為應(yīng)用白蛋白治療腦部疾病有幾點值得臨床醫(yī)師的思考和關(guān)注：①盡管一些研究認為HAS治療沒有嚴格時間窗，但建議應(yīng)用時間越早越好，特別是急性、進展性的腦性疾病。②現(xiàn)有臨床證據(jù)尚不支持單獨應(yīng)用白蛋白治療腦梗死、腦出血、腦創(chuàng)傷等所致腦水腫，在實際應(yīng)用中應(yīng)與其他降顱壓藥物聯(lián)合治療。③白蛋白的高、中、低治療劑量、療程與療效的關(guān)系如何，是否與患者血漿白蛋白水平有關(guān)，目前尚沒有相關(guān)研究證實，建議根據(jù)患者的具體情況做個體化處理。④目前白蛋白治療腦部疾病的研究主要是單中心探索性臨床研究和臨床經(jīng)驗總結(jié)，而很少設(shè)計更嚴格的多中心臨床研究，臨床醫(yī)務(wù)人員在使用前應(yīng)充分分析，權(quán)衡利弊，在使用過程中應(yīng)密切觀察，也建議臨床工作者進一步深入研究，為HAS的臨床應(yīng)用提供更可靠的證據(jù)。endprint