腫瘤化療藥物心臟毒性的預防策略

韓盡斌，吳 寧，花永強，朱 福

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200033；

2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院腫瘤科，上海 200135；

3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

4.上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200031

在導致人類死亡的諸多原因中，惡性腫瘤與心血管病幾乎具有同等重要的地位，是并居首位的頭號健康殺手。腫瘤的內(nèi)科化療引起的心臟損傷預后不佳，對患者的危害十分嚴重，并且大多數(shù)醫(yī)務工作者對化療的心臟毒性缺乏足夠認識［1］。不同的抗腫瘤治療藥物造成的心臟毒性反應表現(xiàn)形式也不同，具體可以分為心臟功能損傷(如蒽環(huán)類藥物和曲妥單抗)、血管功能損傷(如5-FU和卡培他濱)及對心臟功能和血管均有損傷(如貝伐珠單抗和舒尼替尼)［2-3］。

化療既可以直接導致心臟病，也能促進心血管疾病的發(fā)生或成為促使心血管疾病發(fā)生的重要風險因素。美國癌癥研究學會2012年會發(fā)布的研究結(jié)果顯示，腫瘤患者中51%死于腫瘤本身，而49%死于非腫瘤疾??；而在諸多導致腫瘤患者死亡的非腫瘤疾病中，首要的便是心血管疾病。常用的蒽環(huán)類化療藥物可以導致左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)顯著下降。對于60歲以上接受蒽環(huán)類藥物化療的早期乳腺癌患者，LVEF下降幅度大于等于10%的人數(shù)高達33%［4］。近年來逐漸形成的腫瘤心臟病學，致力于優(yōu)化抗腫瘤治療與心血管保護研究，逐漸成為腫瘤臨床關(guān)注的熱點。

1 優(yōu)化化療方案

1.1 降低藥物劑量

降低心臟毒性最簡單的措施是限制化療藥物的累積劑量。如果蒽環(huán)類藥物累積劑量低于300 mg/m2，心臟毒性導致的心血管損傷可以控制在5%的范圍內(nèi)［5］。但這對于腫瘤治療來說，治療藥物劑量的降低不可避免地會導致腫瘤治療效果的降低，實際是一種妥協(xié)性的策略。

1.2 調(diào)整給藥管理

通過修正和調(diào)整給藥管理可以在不降低抗腫瘤效應的前提下最大限度地保護心臟，減少化療藥物的心臟毒性。多柔比星每周給藥方案和3周給藥方案相比，抗腫瘤有效率和患者生存期無明顯差異，每周給藥方案心臟毒性卻大大降低，骨髓抑制、脫發(fā)、腹瀉及惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率也明顯減少［6］。另外，在臨床用藥管理方面，如果使用靜脈泵采取大于96 h的連續(xù)給藥方式，多柔比星的腫瘤治療效果沒有明顯變化，但心臟毒性反應卻顯著降低，只是患者口腔炎發(fā)生率會略有增加［6-7］。紫杉醇和多柔比星的用藥間隔時間長短對心臟毒性也有影響，在紫杉醇與多柔比星用藥間隔僅為15～30 min時，20%的患者具有發(fā)生慢性心衰的風險，如果將兩藥的間隔時間調(diào)整為4～16 h，慢性心衰風險的發(fā)生率就會顯著降低［8-9］。

1.3 使用低毒劑型

蒽環(huán)類藥物脂質(zhì)體是保護心臟最新方法之一。臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，在不降低療效情況下，脂質(zhì)體多柔比星能明顯降低心肌損傷的發(fā)生率和嚴重程度［8,10］。不少證據(jù)已表明，蒽環(huán)類脂質(zhì)體可取代傳統(tǒng)的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物以降低心臟毒性［6,11］。

2 化療心臟保護劑

2.1 右丙亞胺

蒽環(huán)類誘導的心臟毒性的發(fā)生率隨著用藥劑量的加大而增加，并且隨訪時間越長，發(fā)生率和發(fā)現(xiàn)率越高［12-13］。多柔比星在累積劑量超過300 mg/m2的情況下，慢性心衰的風險增加11倍，因此，2008年美國NCCN指南最終推薦在給予300 mg/m2多柔比星后給予右丙亞胺，以預防心血管意外事件的發(fā)生［14］。右丙亞胺是目前唯一獲批的蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護劑，被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡及國內(nèi)外多種指南廣泛推薦應用于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預防和治療［5,15］。

從第1次給藥開始，多柔比星就會對患者產(chǎn)生心臟毒性，而后續(xù)的每次用藥都會加重以前的心臟損傷嚴重程度，直至最后出現(xiàn)明顯的心血管疾病癥狀［6］。有關(guān)右丙亞胺用藥時機的選擇，爭議的焦點主要集中于蒽環(huán)類藥物達到一定累積劑量(如多柔比星累積劑量達到300 mg/m2)后才開始使用右丙亞胺，還是在起始使用蒽環(huán)類藥物時就開始使用右丙亞胺［6］。近年來，大多數(shù)臨床試驗均采取在使用蒽環(huán)類藥物起始時就開始使用右丙亞胺的方案，并且取得了顯著的心臟保護效果［9,16-17］。

目前，右丙亞胺是對化療導致心臟損傷的預防最佳預防藥物。根據(jù)一項涉及1 500多例患者和8項臨床試驗的薈萃分析，右丙亞胺能夠?qū)⒛[瘤化療引起的心力衰竭發(fā)生率降低80%以上［5］。然而，右丙亞胺的使用會降低抗腫瘤效果。有研究顯示，即使腫瘤無進展生存期和總生存期數(shù)據(jù)相近，使用右丙亞胺后仍可能會降低化療的抗腫瘤有效率，所以美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局目前只批準右丙亞胺用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者［18-19］。

2.2 心血管藥物

在臨床處理腫瘤患者的心血管并發(fā)癥過程中，心血管藥物是不可或缺的選項。具體到化療所致心臟毒性反應，其中β受體阻滯劑可以起到一定的保護作用，但不是所有的β受體阻滯劑都有效。非選擇性β受體阻滯劑，如普萘洛爾(心得安)表現(xiàn)出對心臟毒性的增強效應，可能與其抑制β-2受體活性有關(guān)［20-21］。另一方面，卡維地洛和美托洛爾則顯示具有心臟毒性保護效應，而奈必洛爾則既不會增加也不能減少心臟毒性［22-24］。

采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI)進行化療心臟毒性隨機臨床試驗的報道非常少。在一項針對采用蒽環(huán)類藥物治療的兒童腫瘤患者長期生存臨床觀察研究中，ACEI(依那普利)并沒有能夠發(fā)揮理想的心臟保護功能使患者獲益［25］。在另一項前瞻性隨機對照研究中，接受ABVD或R-CHOP方案治療霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者采用依那普利或美托洛爾與安慰劑進行對照，也沒有發(fā)現(xiàn)這兩種藥物在預防臨床或亞臨床心臟毒性方面使患者獲益［23］。

盡管如此，仍然檢索到兩項臨床試驗報道，提示ACEI在預防化療心臟毒性方面的有效性。其中一項針對接受大劑量化療開始3 d就出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白Ⅰ升高的腫瘤患者，使用依那普利后，確實可以起到保護患者心臟功能的效果［26］。另一項針對惡性血液病患者的臨床試驗，納入的是需要接受大劑量化療和干細胞移植的患者，為了預防左心室功能不全，聯(lián)合使用依那普利和卡維地洛，結(jié)果表明，這兩個藥物的聯(lián)合使用可以在6個月的時間內(nèi)保持患者的LVEF穩(wěn)定，甚至在試驗結(jié)束后死亡的患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，在患者發(fā)生心力衰竭至死亡的時間段內(nèi)，依那普利和卡維地洛聯(lián)合用藥還可以持續(xù)發(fā)揮心臟保護功能［27］。

2.3 中藥制劑

具有心臟保護作用的中藥多為益氣通絡和活血化瘀類的植物藥，相關(guān)植物藥注射劑對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的拮抗效應是重點研究方向。國內(nèi)多項研究表明，黃芪注射液、參麥注射液和銀杏葉提取物注射液對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性可以起到一定的保護作用，且與右丙亞胺具有協(xié)同效應［28-30］。注射用丹參在惡性腫瘤患者化療中能改善臨床癥候，拮抗表柔比星的心肌損害，降低不良反應發(fā)生率［31］。

雖然有關(guān)研究顯示，這些中藥注射液不單純預防和治療化療的心臟毒性，還有抗腫瘤作用。但由于研究設計和樣本量的問題，中藥本身的肝腎功能損傷和心臟毒性問題沒有能夠得到充分說明，另外，即使是單味中藥的提取物，其化療成分也很復雜，相關(guān)藥理作用機制有待進一步的研究。

3 結(jié)語與討論

腫瘤-心臟病學是隨著人們對腫瘤治療認識的不斷進步而出現(xiàn)的新學科，旨在預防和減輕因抗腫瘤治療產(chǎn)生的心血管不良反應。腫瘤-心臟病學發(fā)展的需要心內(nèi)科、腫瘤科、血液病科及所有臨床醫(yī)師的共同參與?；熕幬镆l(fā)心血管不良反應的預防，策略上首先要充分認識和正確評估化療藥物對腫瘤患者的心臟毒性(表1)［32-33］，對患有或可能發(fā)生心血管疾病的腫瘤患者進行篩查，接下來則根據(jù)患者所處的化療階段，如化療前、化療中或化療后對患者進行整體性的臨床評估和心臟保護治療。如果化療方案用到如蒽環(huán)類和曲妥珠單抗等已經(jīng)被證實具有顯著心臟毒性的藥物，則尤其需要引起注意。

在化療結(jié)束后的隨訪期內(nèi)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和超聲心動圖對患者的心臟功能進行臨床評估非常重要，可以評估化療期間患者的心臟功能損傷情況和發(fā)生心血管不良反應的風險。根據(jù)文獻報道，采用有效的藥物針對化療引起的心臟毒性進行治療和預防非常重要，可供選擇的藥物包括卡維地洛、比索洛爾、ACEI、血管緊張素受體阻滯劑和他汀類藥物。國內(nèi)中藥注射劑在腫瘤治療中的應用為使用植物藥進行化療心臟毒性保護提供了示范，國外也有植物藥提取物的相關(guān)應用研究［34］。盡管大多數(shù)研究結(jié)果提示，某些植物藥既具有心臟保護效應，也具有抗腫瘤效應，但因為植物藥提取物分子成分復雜，其安全性和有效性尚需要更大樣本量的研究驗證［35-36］。

表 1 常用化療藥物心臟毒性概況表Tab. 1 Frequently used chemotherapeutics with cardiotoxicity potential

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