乳腺癌改良根治術(shù)后放療患者上肢淋巴水腫與腋淋巴結(jié)手術(shù)結(jié)果的相關(guān)性分析

張順康，孫麗云，陳 剛

上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院放療科，上海 200002

隨著近年來乳腺癌綜合治療技術(shù)的不斷進步，乳腺癌患者的長期生存率明顯提高，5年總體生存率已達85%以上［1］。越來越多的乳腺癌患者在取得長期生存獲益的同時，也面臨著治療相關(guān)不良反應(yīng)的威脅。乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(breast cancer-realated lymphedema，BCRL)是一種乳腺癌治療后常見的不良反應(yīng)［2］。由于其發(fā)生、發(fā)展過程可貫穿于乳腺癌患者的整個生存過程中［3］，因此，BCRL對乳腺癌患者來說是一種終生性的威脅。

BCRL常表現(xiàn)為患側(cè)上肢進行性加重的水腫，造成患肢不適從而影響患者的日常行為［4］；嚴(yán)重者可出現(xiàn)水腫部位反復(fù)感染，并導(dǎo)致肢體疼痛、功能障礙，甚至發(fā)生惡性腫瘤，明顯降低了患者的生存質(zhì)量［5-7］。淋巴水腫在病理生理學(xué)上分為早期可逆和后期不可逆兩個階段［8］。而美國國家淋巴水腫網(wǎng)絡(luò)在2012年即指出淋巴水腫在可逆階段的早期診斷治療對于改善患者癥狀和提高生存質(zhì)量的重要性［9］。

已知的可增加BCRL發(fā)生風(fēng)險的乳腺癌治療相關(guān)因素包括腋淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymphnode dissection，ALND)、區(qū)域淋巴結(jié)放療及化療等［10-15］。ALND作為乳腺癌改良根治術(shù)的組成部分，由于其破壞腋窩淋巴引流系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，對BCRL發(fā)生、發(fā)展的影響更為直接。在已發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)果中，關(guān)于ALND的具體結(jié)果對BCRL的影響卻鮮有報道。本研究擬通過對乳腺癌改良根治術(shù)后放療患者BCRL發(fā)生情況的觀察，重點分析患者ALND結(jié)果(包括陽性淋巴結(jié)個數(shù)、切除淋巴結(jié)總數(shù)及兩者的比值，即淋巴結(jié)陽性率)與發(fā)生BCRL之間的相關(guān)性，并同時分析患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和其他治療相關(guān)因素(化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療及放療范圍等)對BCRL發(fā)生的影響，為篩選BCRL高?；颊摺㈤_展BCRL的早期診斷治療工作提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 患者的收集與篩選

前瞻性收集2015年1月1日—12月31日在上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院放療科行乳腺癌改良根治術(shù)后放療的患者。在放療開始前，每例患者均需進行入組篩選。

入組條件：① 符合2014版NCCN乳腺癌治療指南［16］中規(guī)定的術(shù)后放療指征的18～80歲女性乳腺癌改良根治術(shù)后患者；② 采用NSABP B-04研究［17］中BCRL的上肢周徑測量診斷法與診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確放療開始前無BCRL；③ 患者放療前已完成輔助化療或由于某些因素?zé)o法繼續(xù)完成化療；④ 無近期患側(cè)上肢外傷史。

排除條件：① 男性乳腺癌患者；② 放療開始前已有BCRL或伴有由于靜脈原因(深靜脈血栓)、腫瘤復(fù)發(fā)、低蛋白血癥、心因性、腎性及內(nèi)分泌功能異常等因素引起的水腫；③ 有新輔助化療情況或未行化療的乳腺癌患者；④ 放療開始前已有局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移情況。

按照上述條件進行收集和篩選，期間共有202例患者符合入組條件。放療開始前對所有入組患者均測量身高和體質(zhì)量以獲得BMI。定義BMI＜24為正常體質(zhì)量范圍，BMI≥24為超重［18］。所有入組患者放療前進行血常規(guī)與生化指標(biāo)檢查、胸部攝片、全身B超檢查、心電圖及心臟彩超等常規(guī)檢查以初步排除放療禁忌證、腫瘤復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移等情況。在放療定位前由主治醫(yī)師向患者詳細告知放療的治療內(nèi)容及須知的細節(jié)(包括患側(cè)上肢功能鍛煉方法及上肢淋巴水腫風(fēng)險與預(yù)防內(nèi)容的告知)，并簽署《放射治療知情同意書》。

1.2 術(shù)后放療

術(shù)后放療采用CT模擬定位。CT圖像經(jīng)重建后傳輸至Eclipse 11治療計劃系統(tǒng)，完成靶區(qū)與正常器官的勾畫。放療靶區(qū)包含患側(cè)胸壁；對于pN1-3期的患者增加鎖骨上野的照射，鎖骨上野的范圍包括同側(cè)Ⅳ區(qū)頸淋巴結(jié)及腋窩第Ⅲ組淋巴結(jié)；對于原發(fā)腫瘤位于乳房內(nèi)側(cè)象限或中央?yún)^(qū)并且伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者增加內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)的照射；放療靶區(qū)按照RTOG乳腺癌放療靶區(qū)勾畫圖譜介紹的范圍進行勾畫［19］。胸壁及區(qū)域淋巴結(jié)的放療處方劑量為5周內(nèi)50 Gy/25次。放療計劃采用6～8野的逆向調(diào)強放療計劃。

1.3 上肢周徑測量與淋巴水腫的診斷

入組患者分別在放療開始前、放療結(jié)束時及結(jié)束后3、6、9、12個月隨訪中進行上肢周徑的測量?；颊呱现軓降臏y量由放療科醫(yī)師進行操作，測量工具采用統(tǒng)一規(guī)格的軟皮尺，測量精度為1 mm。上肢周徑的測量部位與淋巴水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)均采用NSABP B-04研究［17］中的方案。具體測量方法為：患者取直立位并自肩關(guān)節(jié)以下裸露雙側(cè)手臂，手臂先自然下垂，然后手心朝前手臂輕微外展固定；醫(yī)師明確標(biāo)注測量部位，具體測量部位為雙側(cè)手臂的肩峰下15 cm處及尺骨鷹嘴下15 cm處；醫(yī)師將軟皮尺沿測量部位手臂繞一周，讀取周徑數(shù)值并記錄。如有患側(cè)上肢任一測量部位周徑超過健側(cè)上肢相同測量部位2 cm者即診斷為BCRL［17］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

記錄患者從放療開始至放療結(jié)束后12個月的BCRL發(fā)生情況，對于觀察期內(nèi)未完成放療或出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移的患者予停止觀察并且不進入最后的統(tǒng)計。將患者年齡、陽性淋巴結(jié)個數(shù)、切除淋巴結(jié)總數(shù)及淋巴結(jié)陽性率4個連續(xù)變量做單因素方差分析；將BMI、化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療及放療范圍5個分組變量做單因素χ2檢驗；對單因素分析有意義的變量進行Cox回歸多因素分析。統(tǒng)計軟件采用IBM SPSS Statistics version 19.0，作圖采用Graph Pad Prism 6.0軟件。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

入組的202例乳腺癌術(shù)后患者均順利完成放療。其中，197例患者完成了放療結(jié)束后12個月的隨訪觀察；1例患者放療結(jié)束4個月后出現(xiàn)胸壁轉(zhuǎn)移而停止觀察；4例患者在放療完成后的12個月內(nèi)失訪，且失訪前未發(fā)生BCRL。197例患者的臨床特征分布見表1。

2.2 上肢周徑測量結(jié)果與BCRL的發(fā)生情況

所有入組患者均完成了上肢周徑測量數(shù)據(jù)的收集。觀察期內(nèi)共有38例患者診斷為BCRL，發(fā)生率為19.3%(38/197)。

入組患者因缺乏乳腺癌改良根治術(shù)前的上肢周徑測量數(shù)據(jù)，故將放療前測量的上肢周徑作為初始參考值。除38例診斷為BCRL的患者外，其余患者在觀察期內(nèi)的上肢周徑測量結(jié)果與初始參考值比較的變化均在1 cm以內(nèi)。

不同時間段BCRL的發(fā)生情況見圖1。

2.3 BCRL影響因素的單因素分析

將患者的年齡、切除淋巴結(jié)總數(shù)、陽性淋巴結(jié)個數(shù)及淋巴結(jié)陽性率做均值的單因素方差分析，將BMI、輔助化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療及放療范圍等做單因素χ2檢驗，具體數(shù)據(jù)見表2。

單因素分析結(jié)果顯示，切除淋巴結(jié)總數(shù)、陽性淋巴結(jié)個數(shù)及淋巴結(jié)陽性率與BCRL的發(fā)生具有相關(guān)性。

2.4 BCRL影響因素的多因素分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，在Cox回歸多因素分析中將陽性淋巴結(jié)個數(shù)、切除淋巴結(jié)總數(shù)與淋巴結(jié)陽性率作為協(xié)變量進行分析，結(jié)果見表3。多因素分析結(jié)果顯示，腋淋巴結(jié)切除總數(shù)是影響B(tài)CRL發(fā)生的獨立危險因素，而陽性淋巴結(jié)個數(shù)與淋巴結(jié)陽性率并非影響B(tài)CRL發(fā)生的獨立危險因素。

表 1 197例患者的臨床特征分布Tab. 1 Clinical characteristics distribution of 197 patients

圖 1 不同時間段BCRL的發(fā)生情況Fig. 1 The onset of BCRL in different time peroid

表 2 BCRL影響因素的單因素分析Tab. 2 Univariate analysis of inf l uence factors on BCRL

表 3 BCRL影響因素的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of inf l uence factors on BCRL

3 討 論

本研究以BCRL這一乳腺癌常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)作為研究對象，在通過采用上肢周徑測量法隨訪觀察197例乳腺癌改良根治術(shù)后放療患者的BCRL發(fā)生情況后，發(fā)現(xiàn)這些患者的腋淋巴結(jié)手術(shù)結(jié)果與BCRL的發(fā)生有一定的相關(guān)性。其中切除淋巴結(jié)總數(shù)在單、多因素分析中均顯示與BCRL的發(fā)生密切相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示切除淋巴結(jié)總數(shù)的增加是BCRL的獨立危險因素。盡管多因素分析排除陽性淋巴結(jié)個數(shù)和淋巴結(jié)陽性率的獨立危險因素地位，但單因素分析結(jié)果顯示，兩者的增加的確提高了患者BCRL的發(fā)生風(fēng)險。而在本研究的患者中，年齡、BMI及其他治療相關(guān)因素(化療方案是否含紫杉醇、靶向治療、內(nèi)分泌治療及放療范圍)均對BCRL的發(fā)生無顯著影響。

關(guān)于切除淋巴結(jié)總數(shù)對BCRL發(fā)生風(fēng)險的影響已有一些相關(guān)的研究報道［10-13,20-22］。Paskett等［11］觀察622例年齡不超過45歲的乳腺癌患者術(shù)后3年的淋巴水腫發(fā)生情況后同樣分析得出，手術(shù)切除淋巴結(jié)個數(shù)的增加導(dǎo)致了淋巴水腫發(fā)生風(fēng)險的提升(HR=1.02，P＜0.01)。Hayes等［12］的單中心大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌保乳手術(shù)患者的淋巴水腫發(fā)生率隨著腋淋巴結(jié)切取個數(shù)的增加而增加，且水腫的嚴(yán)重程度也隨之加重(P＜0.001)。

在過去的20年中，乳腺癌的手術(shù)治療越來越提倡減少切除范圍以降低手術(shù)相關(guān)損傷發(fā)生率，但在總體療效方面并未作出妥協(xié)。例如，在腋窩淋巴結(jié)的術(shù)式方面，相關(guān)研究結(jié)果顯示，前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymphnode biopsy，SLNB)陰性的乳腺癌患者10年隨訪區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率不到1%，遠低于ALND陰性患者的區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率［23］。一項隨訪時間長達15年的針對老年早期(T1N0)乳腺癌患者的臨床研究同樣顯示，與SLNB比較，ALND的臨床獲益非常有限：兩者的腫瘤遠處轉(zhuǎn)移率、總體生存率及乳腺癌專項死亡率均較為接近，而SLNB組患者的腋窩復(fù)發(fā)率僅為6%［24］。而在SLNB顯示有陽性淋巴結(jié)而行ALND的乳腺癌患者中，有50%的患者術(shù)后病理證實為僅存在前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［25］。另有兩項隨機研究結(jié)果顯示，在前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，接受ALND治療后無病生存率及總體生存率并無明顯的改善［26-27］。因此，對于早期乳腺癌患者來說，SLNB已經(jīng)可以作為替代傳統(tǒng)的ALND成為區(qū)域淋巴結(jié)評價的有效手段，并在減少手術(shù)相關(guān)損傷的同時而不影響整體療效。因此，在有效評估區(qū)域淋巴結(jié)分期的前提下，盡量減小腋窩手術(shù)范圍、減少淋巴結(jié)切取總數(shù)對于預(yù)防和減少BCRL的發(fā)生有更加顯著的意義。

陽性淋巴結(jié)個數(shù)與淋巴結(jié)陽性率提示區(qū)域淋巴結(jié)的腫瘤進展程度。在已報道的BCRL相關(guān)風(fēng)險的研究中，幾乎沒有將這兩者直接作為研究目標(biāo)的，而腫瘤分期與BCRL發(fā)生的相關(guān)性研究卻有一些。Clough-Gorr等［28］對660例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者7年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，Ⅱ～Ⅲ期患者較Ⅰ期患者的淋巴水腫發(fā)生風(fēng)險明顯增加(OR=1.77)。Shah等［10］的研究同樣顯示，Ⅱ～Ⅲ期患者較Ⅰ期患者的淋巴水腫發(fā)生率明顯升高(10.8% vs 2.9%，P＜0.001)。吳佳等［29］對92例乳腺癌患者回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，腋窩淋巴結(jié)陽性和陰性患者的BCRL發(fā)生率分別為41.5%和11.1%(P=0.005)，而Ⅲ期患者對比0～Ⅱ期患者，BCRL發(fā)生率則分別為52.5%和17.3%(P=0.000)。上述研究結(jié)果均顯示，腫瘤的進展程度與BCRL發(fā)生風(fēng)險存在正相關(guān)，這與本研究的結(jié)果是基本一致的。結(jié)合BCRL發(fā)生的病理生理學(xué)機制進行分析，淋巴水腫的發(fā)生與局部淋巴循環(huán)結(jié)構(gòu)破壞、淋巴液運輸能力不足有關(guān)，當(dāng)乳腺癌患者腫瘤累及腋淋巴結(jié)，腫瘤細胞破壞淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)而使得腋窩局部淋巴循環(huán)受到影響，在受影響程度未達到一定閾值時不會表現(xiàn)出局部水腫，卻增加了腋淋巴結(jié)清掃及放療后發(fā)生BCRL的潛在風(fēng)險；亦或在受累淋巴結(jié)超過一定數(shù)量后則可能直接造成水腫，這也是為何部分患者在初診時已經(jīng)有患側(cè)上肢水腫的原因。

本研究結(jié)果顯示，切除淋巴結(jié)總數(shù)增加是乳腺癌改良根治術(shù)后放療患者發(fā)生BCRL的唯一獨立危險因素，然而并不代表腋窩手術(shù)是本研究入組患者發(fā)生BCRL的唯一原因。Nguyen等［30］在對超過1 700例乳腺癌患者的大樣本隊列研究中發(fā)現(xiàn)，接受ALND與放化療的患者的5年BCRL累積發(fā)生率最高，達到25%以上；在單純手術(shù)治療的患者中，行SLNB或ALND的兩組患者間5年BCRL的累積發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(4.1% vs 3.5%，P=0.36)；而在接受ALND的患者中，放療和未放療患者的5年BCRL累積發(fā)生率的差異則有統(tǒng)計學(xué)意義(9.5% vs 3.5%，P=0.01)。提示BCRL的發(fā)生與多種治療模式共同作用有關(guān)，而非手術(shù)單獨作用的結(jié)果。本研究入組患者恰符合Nguyen等的研究隊列中BCRL風(fēng)險最高的一組患者的特征，雖因觀察時間稍短而未達到25%以上的BCRL累積發(fā)生率，但本研究中38例患者BCRL的發(fā)生同樣也是手術(shù)、放療等多種治療因素共同作用結(jié)果。

綜上所述，乳腺癌改良根治術(shù)后放療患者的BCRL發(fā)生情況與腋淋巴結(jié)手術(shù)結(jié)果之間存在相關(guān)性，其中切除淋巴結(jié)總數(shù)增加是BCLR的獨立危險因素。對于切除淋巴結(jié)總數(shù)較多的患者，我們在制定術(shù)后相關(guān)治療方案時要充分重視其較高的BCRL發(fā)生風(fēng)險，并對這部分患者進行更加密切的隨訪觀察，以便對其淋巴水腫做出早期診斷和早期治療。

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