蒼苓止瀉口服液治療兒童腹瀉的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李 艷，劉 陽(yáng)，鄭 敏，劉 暢，張 坦，賈晉生，方 翼

(1.山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，山西 太原 030001； 2.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044； 3.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191； 4.北京廣盛康科技有限公司藥學(xué)部，北京 100000； 5.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生院，江蘇 徐州 221004； 6.山西醫(yī)科大學(xué)附屬晉城煤業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院藥劑科，山西 晉城 048006)

小兒腹瀉是由多病原、多因素導(dǎo)致的以大便次數(shù)增多和大便性狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的兒科常見病，是全球?qū)е?歲以下兒童死亡的第二大原因[1-2]。如不及時(shí)治療，可嚴(yán)重威脅到患兒的生命安全。目前，西醫(yī)治療仍無(wú)特效藥，主要以補(bǔ)液糾正電解質(zhì)紊亂、口服抗菌藥物等對(duì)癥治療為主，療效較好，但在實(shí)際應(yīng)用中也存在一定的局限性，抗菌藥物可能會(huì)導(dǎo)致患兒肝腎損傷、腸道菌群平衡失調(diào)等。中醫(yī)治療兒童腹瀉有獨(dú)特之處，用于治療腹瀉的中藥品種豐富，如葛根芩連湯、參苓白術(shù)散等。蒼苓止瀉口服液具有清熱除濕、運(yùn)脾止瀉的功效，主治濕熱所致的小兒泄瀉，癥見水樣或蛋花樣糞便，或伴有黏液，無(wú)熱或發(fā)熱，腹脹，舌紅苔黃，以及小兒輪狀病毒性腸炎見以上癥狀者。該藥在臨床上被用于治療病毒性泄瀉(輪狀病毒)、細(xì)菌性泄瀉(大腸桿菌等病菌)和寄生蟲、飲食性及氣候性引起的腹瀉。研究報(bào)道，蒼苓止瀉口服液治療兒童腹瀉具有顯著療效，但相關(guān)臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚未見報(bào)道?；诖?，本研究采用文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析方法評(píng)價(jià)了蒼苓止瀉口服液治療兒童腹瀉的臨床療效，以期為其的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：經(jīng)臨床確診為腹瀉的患兒；或癥狀為大便呈水樣或蛋花樣，伴或不伴有黏液，無(wú)熱或發(fā)熱，腹脹，舌紅苔黃的患兒。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西藥或補(bǔ)液等治療；觀察組只服用蒼苓止瀉口服液或在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服蒼苓止瀉口服液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)總有效率，總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%；(2)平均止瀉時(shí)間；(3)治療后大便輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Cochrane圖書館，檢索年限均限定為建庫(kù)至2017年1月。語(yǔ)言限定為中、英文。中文檢索詞為“蒼苓止瀉口服液”“腹瀉”“隨機(jī)”“對(duì)照”；英文檢索詞為“Cangling zhixie oral liquid”“diarrhea”“randomized controlled trial”。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2名人員獨(dú)立提取原始文獻(xiàn)的相關(guān)信息，包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)等，通過(guò)討論解決所有提取數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的分歧。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生，2分；(2)隨機(jī)化隱藏，2分；(3)盲法，2分；(4)退出和失訪情況，1分?？偡譃?分，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用OR及其95%CI表示，連續(xù)型變量采用SMD及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P≤0.1和I2>50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。如果納入的RCT數(shù)量>10個(gè)，采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

PubMed和Cochrane 圖書館未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)。中文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)157篇，閱讀標(biāo)題、摘要，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)初篩，排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，再閱讀剩余文獻(xiàn)的全文，最終納入23篇中文文獻(xiàn)[3-25]，合計(jì)3 256例患兒。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。所納入的文獻(xiàn)均為RCT，其中1篇[24]采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，1篇[9]按就診先后順序隨機(jī)分組，1篇[10]按年齡、病程及病情輕重隨機(jī)分組，其他文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)分組，但未描述具體的隨機(jī)方法；均未提及分配隱藏方法及盲法的應(yīng)用情況，且均未說(shuō)明和描述退出及失訪情況；評(píng)分均為1～3分，質(zhì)量較低。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率：21篇文獻(xiàn)[3，5-15，17-25]報(bào)告了總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.32，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=5.06，95%CI=3.95～6.50,P<0.001)，見圖1。

2.2.2 平均止瀉時(shí)間：4篇文獻(xiàn)[4，8-9，16]報(bào)告了平均止瀉時(shí)間，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.19，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒平均止瀉時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.47，95%CI=-0.67～-0.27，P<0.001)，見圖2。

2.2.3 輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率：4篇文獻(xiàn)[9，11，15，21]報(bào)告了輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患兒輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.12，95%CI=2.01～4.84，P<0.001)，見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征 Tab 1 Basic characteristics of involved studies

注：①總有效率；②平均止瀉時(shí)間；③輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率

Note：①total effective rate；②average antidiarrheal time；③negative conversion ratio of rotavirus

圖1 兩組患兒總有效率比較的Meta分析森林圖 Fig 1 Forest plot of Meta-analysis on the total effective rates between two groups

圖2 兩組患兒平均止瀉時(shí)間比較的Meta分析森林圖 Fig 2 Forest plot of Meta-analysis on the average antidiarrheal time between two groups

圖3 兩組患兒輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率比較的Meta分析森林圖 Fig 3 Forest plot of Meta-analysis on the negative conversion ratios of rotavirus between two groups

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)估

選擇總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，倒漏斗圖左右不對(duì)稱，提示本研究結(jié)果可能存在發(fā)表偏移，見圖4。

圖4 總有效率的倒漏斗圖 Fig 4 Inverted funnel plots of total effective rates

3 討論

兒童腹瀉屬中醫(yī)“泄瀉”范疇，是兒科常見的消化道疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，泄瀉的病因?yàn)楦惺芡庑?、飲食所傷、脾胃虛弱和腎陽(yáng)虛衰，病機(jī)為脾胃運(yùn)化功能失調(diào)、腸道分清泌濁功能失常，故病變部位主要為脾、胃及大腸等，辨證應(yīng)以寒熱虛實(shí)為綱[26]。蒼苓止瀉口服液由蒼術(shù)、茯苓、金銀花、柴胡、葛根、黃芩、馬鞭草、金櫻子、土木香和甘草等組成，蒼術(shù)運(yùn)脾燥濕、宣陽(yáng)化濁，茯苓健脾助運(yùn)以祛水濕之邪，2藥合用利濕健脾相得益彰，為主藥；葛根專解陽(yáng)明之肌表，升陽(yáng)明清氣；黃芩寒清里熱，苦堅(jiān)里虛[27]；輔以金銀花、柴胡和馬鞭草清熱除濕、解毒，配金櫻子、土木香固腸止瀉、理氣化滯；甘草和中、調(diào)和諸藥。合理組方使蒼苓止瀉口服液具有清熱除濕、運(yùn)脾止瀉的功效，可有效治療兒童腹瀉?，F(xiàn)代藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示，蒼苓止瀉口服液具有明顯的抗炎、止瀉及殺菌作用[28]。因此，無(wú)論從中醫(yī)角度還是現(xiàn)代藥效學(xué)角度而言，蒼苓止瀉口服液在治療兒童腹瀉方面的作用都很確切。

本次Meta分析結(jié)果，觀察組患兒的總有效率(OR=5.06，95%CI=3.95～6.50，P<0.001)、輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率(OR=3.12，95%CI=2.01～4.84，P<0.001)明顯高于對(duì)照組，平均止瀉時(shí)間(SMD=-0.47，95%CI=-0.67～-0.27，P<0.001)明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明蒼苓止瀉口服液可以提高臨床總有效率和輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率，縮短腹瀉時(shí)間。

本研究?jī)?yōu)勢(shì)所在：首次對(duì)蒼苓止瀉口服液治療兒童腹瀉的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。中醫(yī)藥是中華文化的集大成者，中藥治療疾病有著自身的特色和優(yōu)勢(shì)，所以有必要對(duì)中藥的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，為中藥的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。此外，本研究所納入的文獻(xiàn)均為RCT。

但同時(shí)，由于納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施為蒼苓止瀉口服液，故本研究納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，存在隨機(jī)方法不明確、未提及盲法運(yùn)用及失訪情況和未報(bào)道不良反應(yīng)等問(wèn)題，這些均可導(dǎo)致偏倚的發(fā)生，影響Meta分析的準(zhǔn)確性和可靠性。因此，從納入研究的質(zhì)量中認(rèn)識(shí)到我國(guó)中藥臨床試驗(yàn)的幾點(diǎn)不足：(1)研究設(shè)計(jì)針對(duì)性不強(qiáng)，未進(jìn)行樣本量估算；(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施方案應(yīng)強(qiáng)化，恰當(dāng)運(yùn)用隨機(jī)、分配隱藏，盡量使用盲法，減少偏倚；(3)在相關(guān)研究發(fā)表時(shí)應(yīng)發(fā)表研究方案，同時(shí)盡量注冊(cè)臨床試驗(yàn)；(4)試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)不一致，應(yīng)選擇公認(rèn)的、通用的判斷結(jié)果作為結(jié)局指標(biāo)，同時(shí)應(yīng)對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告，結(jié)果報(bào)告應(yīng)按照相關(guān)規(guī)范進(jìn)行；(5)缺乏大樣本、多中心的研究試驗(yàn)保證結(jié)果質(zhì)量。

綜上所述，蒼苓止瀉口服液用于治療兒童腹瀉，可以顯著提高總有效率和輪狀病毒轉(zhuǎn)陰率，縮短腹瀉時(shí)間。但限于納入研究質(zhì)量普遍較低，有待開展更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)合理和高質(zhì)量的RCT，進(jìn)一步驗(yàn)證蒼苓止瀉口服液治療兒童腹瀉的療效及安全性。

[1]戴娟，王良君，劉書林.中西醫(yī)結(jié)合治療小兒腹瀉52例療效觀察[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27(6)：1026-1027.

[2]Black RE，Cousens S，Johnson HL，et al.Global，regional，and national causes of child mortality in 2008：a systematic analysis[J].Lancet，2010，375(9730)：1969-1987.

[3]崔崇瑜，高麗，劉爽，等.蒼苓止瀉口服液治療秋季腹瀉療效觀察[J].河南診斷與治療雜志，1996，10(3)：167-168.

[4]呂新華，趙素紅，施晨英.蒼苓止瀉口服液治療小兒秋季腹瀉療效觀察及護(hù)理[J].河南醫(yī)藥信息，1996，4(10)：52.

[5]肖和印，解春湘，趙憲法.蒼苓止瀉口服液治療小兒濕熱型泄瀉301例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，1998，39(5)：286-287.

[6]李春力.蒼苓止瀉口服液治療腹瀉病[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2000，15(4)：204.

[7]覃川平，謝江.蒼苓止瀉口服液治療輪狀病毒性腸炎56例療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2000，22(7)：523-524.

[8]韋潤(rùn)紅.蒼苓止瀉口服液治療小兒秋季腹瀉49例[J].中醫(yī)研究，2000，13(1)：46-47.

[9]劉長(zhǎng)江，周建華，高鐵錚，等.蒼苓止瀉口服液治療嬰幼兒輪狀病毒腸炎臨床研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，10(11)：1018-1019.

[10] 王芳，孫曉敏，劉冬芝.蒼苓止瀉口服液治療嬰幼兒秋冬季腹瀉86例[J].河南醫(yī)藥信息，2001，9(12)：52.

[11] 趙瑞秋，沈淑珍.蒼苓止瀉口服液治療嬰幼兒輪狀病毒腸炎療效觀察[J].兒科藥學(xué)雜志，2002，8(2)：58-59.

[12] 趙瑞芹，白革蘭，潘靜，等.蒼苓止瀉口服液保留灌腸治療小兒秋季腹瀉50例療效觀察[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2002，17(1)：22.

[13] 張桂玲，盧青軍，李永申.蒼苓止瀉口服液治療小兒慢性腹瀉55例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，11(7)：612-613.

[14] 李德蘭.蒼苓止瀉口服液治療輪狀病毒性腸炎療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2002，11(5)：347-348.

[15] 侯新光，成怡冰，王群思.蒼苓止瀉口服液治療嬰幼兒秋季腹瀉療效觀察[J].河南中醫(yī)，2003，23(1)：38.

[16] 石少川，劉丕松.蒼苓止瀉口服液治療嬰幼兒輪狀病毒感染性腹瀉病的療效觀察[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34(2)：152-153.

[17] 劉強(qiáng).蒼苓止瀉口服液治療輪狀病毒腸炎[J].醫(yī)藥論壇雜志，2004，25(23)：65.

[18] 陳芳.中西藥聯(lián)合治療嬰幼兒秋季腹瀉療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，13(10)：1296.

[19] 張君平，喬波濤.蒼苓止瀉口服液治療小兒腹瀉60例臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2005，27(4)：300-301.

[20] 黃翔.蒼苓止瀉口服液治療嬰幼兒秋季腹瀉療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，16(5)：308.

[21] 歐燕芬，高銳.蒼苓止瀉口服液治療嬰幼兒輪狀病毒性腸炎療效觀察[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22(4)：475-476.

[22] 冷建武.蒼芩止瀉口服液治療小兒秋季腹瀉療效觀察[J].淮海醫(yī)藥，2009，27(1)：62.

[23] 鄔穎菲.蒼苓止瀉口服液輔助治療小兒脾虛瀉的臨床療效及護(hù)理措施[J].中醫(yī)兒科雜志，2015，11(4)：73-75.

[24] 劉海麗，溫艷，劉漫，等.蒼苓止瀉口服液聯(lián)合思密達(dá)對(duì)輪狀病毒腸炎患兒腸道SIgA的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2016，22(3)：495-496.

[25] 林才.思密達(dá)聯(lián)合蒼苓止瀉口服液對(duì)小兒輪狀病毒腸炎的效果[J].海峽藥學(xué)，2016，28(7)：154-156.

[26] 高湛.泄瀉的古今診療概況[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[27] 王一戰(zhàn)，劉宏偉，蘇芮，等.基于因子分析法對(duì)感染性腹瀉用藥規(guī)律研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，32(5)：922-925

[28] 何莎莎，宋世秀，劉明江，等.蒼苓止瀉口服液藥效學(xué)試驗(yàn)[C]//中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)中獸醫(yī)學(xué)分會(huì)2013年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集，2013：270-274.