涼血疏肝方改善他莫昔芬致乳腺癌患者子宮內(nèi)膜增厚的臨床研究*

郭 鵬，江淑瀅，朱為康（上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科200071）

乳腺癌是最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一，據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2014年全球新發(fā)乳腺癌病例160萬(wàn)例，占女性全部惡性腫瘤病例數(shù)的24%[1]。我國(guó)的乳腺癌病死率從20世紀(jì)70年代起升至36.10%[2]，乳腺癌現(xiàn)已發(fā)展成為制約我國(guó)女性健康的第一大因素。有臨床研究顯示，乳腺惡性腫瘤患者的雌激素受體呈陽(yáng)性時(shí)，該患者在接受內(nèi)分泌治療的同時(shí)其體內(nèi)雌激素水平越低預(yù)后越好[3]。對(duì)于雌激素陽(yáng)性乳腺惡性腫瘤患者，他莫昔芬輔助療法可以將該病的年復(fù)發(fā)率降低39%，年病死率降低31%[4]。然而，枸櫞酸他莫昔芬的不良反應(yīng)一直困擾著臨床醫(yī)生及患者，特別是長(zhǎng)期口服枸櫞酸他莫昔芬提高了子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌等病變的發(fā)生率[5]。目前，對(duì)于枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內(nèi)膜病變尚無(wú)有效的預(yù)防手段。

我國(guó)古代醫(yī)學(xué)家對(duì)乳腺癌的病因病機(jī)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷、治則方藥等的研究成果很多。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)于乳腺癌的臨床分析和診療方案總體上來(lái)說(shuō)是以肝郁脾虛、肝氣郁結(jié)導(dǎo)致氣滯血瘀、脾氣虛弱，無(wú)力運(yùn)化水濕以致痰凝，痰瘀互結(jié)、正虛毒熾為演變規(guī)律。古代醫(yī)生對(duì)于雌激素水平偏高并無(wú)記載，據(jù)現(xiàn)代中醫(yī)研究認(rèn)為，該癥狀是肝火偏旺，痰濕凝聚，血海浮動(dòng)為主要病因病機(jī)[6]，所以，在治療雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者時(shí)，清熱涼血、疏肝健脾成為中醫(yī)治療的重點(diǎn)。上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科在總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上擬用涼血疏肝方治療乳腺癌患者，在臨床運(yùn)用中取得了良好療效。涼血疏肝方以涼血疏肝、健脾抗瘤作為治療原則和治療基礎(chǔ)。本方從肝、脾兩經(jīng)入手，在改善治療服用他莫昔芬所致子宮內(nèi)膜增厚等問(wèn)題的同時(shí)，改善中醫(yī)臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。本研究擬探討涼血疏肝方對(duì)他莫昔芬所致乳腺癌患者子宮內(nèi)膜增厚的改善作用。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的2016年4—10月在上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科門(mén)診就診及住院的50例患者為研究對(duì)象，采取完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將50例患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組25例。試驗(yàn)組患者年齡41～52歲，平均（44.18+2.21）歲；接受他莫昔芬治療4個(gè)月至1年16例，1年以上9例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌23例，原位癌1例，腺癌1例。對(duì)照組患者年齡32～47歲，平均（42.81+3.11）歲；接受他莫昔芬治療4個(gè)月至1年14例，1年以上11例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌22例，原位癌2例，腺癌1例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查確診為雌激素受體陽(yáng)性女性乳腺癌患者；年齡18～70歲患者；連續(xù)服用枸櫞酸他莫昔芬治療3個(gè)月以上者；預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上患者；近1個(gè)月之內(nèi)沒(méi)有接受過(guò)放、化療及其他中藥治療患者；自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)，能接受隨訪患者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在心臟、肝臟、腎臟和造血系統(tǒng)方面重大疾病及患有精神疾病患者；近3個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)除枸櫞酸他莫昔芬外的內(nèi)分泌治療或使用過(guò)糖皮質(zhì)激素者；近3個(gè)月內(nèi)未連續(xù)服用枸櫞酸他莫昔芬治療的患者；合并其他內(nèi)分泌因素患者；妊娠期或哺乳期婦女；存在認(rèn)知功能下降等不能正常交流者；不愿配合本次研究者；有過(guò)敏史或未按規(guī)定用藥或資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 （1）試驗(yàn)組：內(nèi)分泌方案加涼血疏肝方。內(nèi)分泌方案為枸櫞酸他莫昔芬（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批號(hào)：160103、160203、160307）口服，每天2次，每次10 mg，持續(xù)到術(shù)后滿5年。枸櫞酸他莫昔芬劑量規(guī)格：每片10 mg（按他莫昔芬計(jì)算）。內(nèi)分泌治療時(shí)協(xié)同服用涼血疏肝方顆粒（江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司，批號(hào)：1701302）口服，每天2次，每次1袋，以開(kāi)水沖服，持續(xù)服用4周為1個(gè)周期，連續(xù)服用3個(gè)周期為1個(gè)療程。涼血疏肝顆粒藥物組成：紫草30 g、柴胡10 g、白芍 15 g、當(dāng)歸 9 g、赤芍 15 g、人參 15 g、白術(shù) 10 g、川芎9 g。（2）對(duì)照組僅使用內(nèi)分泌方案，即枸櫞酸他莫昔芬口服，每天2次，每次10 mg，持續(xù)到術(shù)后滿5年。1個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效，觀察兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜病變情況。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 子宮內(nèi)膜厚度 分別在試驗(yàn)開(kāi)始的第1天和最后1天對(duì)兩組患者進(jìn)行子宮內(nèi)膜厚度的檢測(cè)，觀察兩組患者在服藥前后子宮內(nèi)膜厚度變化，同時(shí)比較服藥后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度，探討涼血疏肝方在抑制減緩內(nèi)分泌治療所致子宮內(nèi)膜增生方面的功效。檢測(cè)方法：通過(guò)陰道B超，使用同一臺(tái)機(jī)器完成每一次的測(cè)量。檢測(cè)時(shí)間為從月經(jīng)開(kāi)始算起的第11～13天，此時(shí)生理狀態(tài)下的子宮內(nèi)膜的正常厚度為3～5 mm，最多不超過(guò)5 mm。

1.2.2.2 子宮內(nèi)膜厚度的療效評(píng)價(jià) 根據(jù)子宮內(nèi)膜病變情況將療效分為好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定、進(jìn)展。（1）好轉(zhuǎn)：子宮內(nèi)膜恢復(fù)到正常厚度，沒(méi)有子宮內(nèi)膜新病變情況的出現(xiàn)，無(wú)乳腺惡性腫瘤復(fù)發(fā)。（2）穩(wěn)定：子宮內(nèi)膜不存在增厚現(xiàn)象，沒(méi)有子宮內(nèi)膜新病變情況的出現(xiàn)，無(wú)乳腺惡性腫瘤再次發(fā)生。（3）進(jìn)展：子宮內(nèi)膜厚度超過(guò)10 mm，或者有子宮內(nèi)膜新病變情況的出現(xiàn)，或乳腺惡性腫瘤再次發(fā)生?？傆行?（好轉(zhuǎn)例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)兩兩相比，采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。對(duì)照組患者服用枸櫞酸他莫昔芬5～27個(gè)月，試驗(yàn)前未暫停用藥，對(duì)照組患者的子宮內(nèi)膜厚度在治療后有所增高，其中2例患者因子宮內(nèi)膜過(guò)厚進(jìn)行了刮宮治療。

表1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（±s，n=25）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與同組治療前比較，bP＜0.05

組別試驗(yàn)組對(duì)照組治療前8.52±1.42 8.20±1.83治療后7.16±1.63ab 8.66±1.75b

2.2 兩組患者治療后療效比較 治療1個(gè)療程后，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者治療后療效比較[n（%）]

3 討 論

我國(guó)乳腺癌患者發(fā)病時(shí)間在絕經(jīng)前的占乳腺癌患者總數(shù)的一半左右，根據(jù)近年來(lái)的報(bào)道，我國(guó)乳腺惡性腫瘤患者中的54%～59%均是雌激素受體為陽(yáng)性的乳腺癌患者[7-12]。作為雌激素依賴(lài)型雌激素受體陽(yáng)性的乳腺惡性腫瘤，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與雌激素水平成正比，對(duì)該類(lèi)患者的治療到目前為止主要以服用抗雌激素類(lèi)藥物為主。臨床研究顯示，雌激素受體呈陽(yáng)性的乳腺惡性腫瘤患者在接受內(nèi)分泌治療的同時(shí)其體內(nèi)的雌激素水平越低預(yù)后越好[3]。枸櫞酸他莫昔芬為抗雌激素受體類(lèi)藥品的代表藥物，雌激素受體呈陽(yáng)性的乳腺惡性腫瘤患者術(shù)后內(nèi)分泌治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”是服用枸櫞酸他莫昔芬維持5年。對(duì)于雌激素陽(yáng)性乳腺惡性腫瘤患者，他莫昔芬輔助療法可以降低年復(fù)發(fā)率和年病死率[4]。但枸櫞酸他莫昔芬的不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用[5]，且研究發(fā)現(xiàn)，患者的雌激素水平和子宮內(nèi)膜發(fā)病的概率成正比[13]。很多患者因子宮內(nèi)膜病變必須選擇放棄內(nèi)分泌治療，增加了再次發(fā)生乳腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。目前，西方發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)于枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內(nèi)膜病變的不良反應(yīng)尚無(wú)有效的預(yù)防手段。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺癌總體上來(lái)說(shuō)是以肝郁脾虛、肝氣郁結(jié)導(dǎo)致氣滯血瘀，脾氣虛弱無(wú)力運(yùn)化水濕以致痰凝、痰瘀互結(jié)、正虛毒熾為演變規(guī)律。而對(duì)于手術(shù)后的乳腺癌患者，由于乳腺癌病灶已被切除，所以乳腺癌術(shù)后患者的證型以肝郁氣滯及脾虛痰凝為主。

上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科經(jīng)大量臨床觀察證實(shí)，涼血舒肝法用于服用他莫昔芬的雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者可使其子宮內(nèi)膜厚度有所減小，且臨床中醫(yī)癥狀有所改善，在此基礎(chǔ)上擬定了涼血疏肝方。涼血疏肝方的治則為涼血疏肝、健脾抗瘤，藥物組成為紫草30 g、柴胡 10 g、白芍 15 g、當(dāng)歸 9 g、赤芍 15 g、人參 15 g、白術(shù)10 g、川芎9 g。紫草為君藥，功效是清熱涼血，擁有抑制腫瘤、殺死病菌、抵抗病毒、抑制人體生育能力、保護(hù)肝臟和提高免疫能力等多種作用[14]，紫草能夠使血清促卵泡激素和黃體生成素含量下降[15]，以達(dá)到降低雌激素的目的。柴胡、白芍、赤芍、當(dāng)歸是本方臣藥，柴胡、白芍是柴胡疏肝散的主藥，對(duì)于治療乳腺癌有一定的療效[16-17]。柴胡疏肝解郁，行氣散結(jié)，柴胡多糖可促進(jìn)造血干細(xì)胞向淋巴細(xì)胞分化，增加巨噬細(xì)胞吞噬能力，誘生干擾素，激活免疫功能[18]；白芍柔肝養(yǎng)血斂陰，與柴胡配合一散一收使肝氣條達(dá)；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，有研究顯示，使用當(dāng)歸可以使患者內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低[19]。赤芍活血化瘀，具有抗腫瘤，保護(hù)神經(jīng)、心臟，保肝，抗內(nèi)毒素等多種藥理作用[20]。人參、白術(shù)是本方佐藥，具有健脾益氣、燥濕化痰，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。川芎為使藥，其為血中之氣藥，既可活血又可行氣，又可下調(diào)經(jīng)水，為婦科要藥，其歸于肝膽經(jīng)起引經(jīng)藥作用。諸藥聯(lián)合使用，共同發(fā)揮涼血疏肝、健脾抗瘤的藥效。

本研究結(jié)果表明，兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明涼血疏肝方可有效改善他莫昔芬所致子宮內(nèi)膜增生程度，提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，臨床應(yīng)用涼血疏肝方可以明顯改善由口服他莫昔芬引起的乳腺癌患者子宮內(nèi)膜增厚程度，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用和推廣。

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