胸腺粘液腺癌的臨床病理特征分析

程顯魁,林萬潤,蘇貞輝,范 慧,李亞瓊,吳大號,侯東省

依據(jù)2015年新的WHO胸腺腫瘤分類，胸腺腺癌（adenocarcinomas）包含四種類型：乳頭狀腺癌、具有腺樣囊性癌樣特征的胸腺腺癌、粘液腺癌、以及腺癌，未分類（NOS）。

相比較上一版的WHO分類，新版明確將胸腺粘液腺癌作為一個新的獨立腫瘤類型，體現(xiàn)了此病例隨著近年的不斷報道，對于它的認(rèn)識也越來越深刻。胸腺腺癌非常少見，一般的病例報道只有1例或幾例，在一篇關(guān)于胸腺腺癌綜述性報道中，一共報道了26例胸腺腺癌，其中10例為乳頭狀腺癌，9例為粘液腺癌，2例為乳頭狀管狀腺癌，3例為傳統(tǒng)的腺癌，2例為腺癌，未分類[1]。第1例胸腺粘液腺癌由Choi等人于2003年首次報道[2]，從2003年至今，也只有15例明確的粘液腺癌見諸文獻(xiàn)報道[1-14]。此次我們報道了1例胸腺原發(fā)性粘液腺癌，并對2003年以來的關(guān)于胸腺粘液腺癌的英文文獻(xiàn)報道進(jìn)行系統(tǒng)復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男，60歲，查體發(fā)現(xiàn)前縱膈占位，于2016年3月14日進(jìn)入山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療。臨床病史沒有特殊發(fā)現(xiàn)，無重大疾病手術(shù)史，血清學(xué)檢查AFP及CEA指標(biāo)均正常；CT結(jié)果顯示前縱膈胸腺位置一界限清楚的腫塊（圖1）。臨床查體及影像學(xué)檢查均未查見其他部位的腫瘤。

圖1 CT掃描結(jié)果

1.2 方法

腫瘤組織常規(guī)取材并石蠟切片，進(jìn)行免疫組化染色。抗體為福建邁新公司提供的AAT、CAM5.2、CD117、CDX-2、CEA、CK、MUC2、CK19、CK20、TTF-1、Synaptophysin、ChromograninA；Dako公司提供的Calretinin、CK7、MC、TdT、Vim、P63；中杉金橋公司提供的S-100、CK5/6、CD1a、以及CD5。免疫組化染色于PV-8000染色系統(tǒng)，利用非生物素第二代產(chǎn)品按照一步法增強型辣根酶聚合物染色系統(tǒng)進(jìn)行，每組均有陽性對照和陰性對照，均重復(fù)3次。

1.3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

收集2003～2017年間所有關(guān)于胸腺粘液腺癌的文獻(xiàn)，并進(jìn)行分析統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤組織大體形態(tài)

腫瘤大小為7 cm×5.7 cm×5 cm，邊界清楚，周圍附少許脂肪組織；切面以實性為主，實性區(qū)灰黃灰白，質(zhì)地較硬，富于彈性，部分區(qū)域伴有膠凍樣及粘液樣，局部見大小為2.5 cm的小囊腔（圖2），腫瘤周圍未查見肺組織。

圖2 腫瘤大體圖像

2.2 組織形態(tài)觀察

組織形態(tài)具有其他部位腺癌諸如胃腸道粘液腺癌的一般共同特點，腫瘤細(xì)胞包含了大量的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外粘液，于大片的粘液背景中，有成島狀和緞帶樣的異型增生細(xì)胞團(tuán)組成(圖3A)，腫瘤細(xì)胞大部分呈立方狀，并形成小管狀、巢狀、以及篩狀結(jié)構(gòu)，部分細(xì)胞呈印戒樣，細(xì)胞核顯示了中等到重度的異型性（圖3B～C）。腫瘤的周邊查見殘留的胸腺組織(圖3D)。

圖3 腫瘤組織形態(tài)學(xué)圖片

2.3 免疫組化結(jié)果

免疫組織化學(xué)結(jié)果陽性的指標(biāo)有：AAT、CAM5.2、CD117、CDX-2、CEA、CK、MUC2、CK19、以及 CK20；陰性指標(biāo)有：TTF-1、Synaptophysin、Chromogranin A、Calretinin、CK7、MC、TdT、Vim、P63、S-100、CK5/6、CD1a、以及CD5，見圖4A～F。

圖4 免疫組化染色結(jié)果

2.4 文獻(xiàn)統(tǒng)計結(jié)果

綜合收集的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)胸腺粘液發(fā)生的年齡范圍為15～82歲，男女發(fā)病率的比例為1∶1.3，女性患者略多于男性患者，粘液腺癌的大小范圍5.2～14.5 cm（表1）。同時對文獻(xiàn)中報道的CDS、CK20、CKFCEA等抗體進(jìn)行了分析統(tǒng)計，結(jié)果見表2。

表1 報道的胸腺粘液腺癌臨床特征

表2 報道病例免疫組化結(jié)果

3 討論

胸腺腺癌發(fā)病率低，粘液腺癌的發(fā)病尤其低，并且其組織形態(tài)呈現(xiàn)多態(tài)性，這導(dǎo)致胸腺粘液腺癌的診斷比較有挑戰(zhàn)性。從2003年迄今為止，包括本病例在內(nèi)，只有16例明確的粘液腺癌被報道[2-3,5-11,15,16]。文獻(xiàn)研究表明，胸腺腺癌通常伴囊性變，統(tǒng)計的15例病例中有9例(60%)都與囊腔具有相關(guān)性(表1)，我們此次報道的病例也存在囊腔。

與其他腫瘤的鑒別診斷：例如胸腺生殖細(xì)胞腫瘤、胃腸道粘液腺癌胸腺轉(zhuǎn)移、以及其他源于胸腺的腫瘤。生殖細(xì)胞腫瘤是發(fā)生在縱膈比較常見的一種腫瘤，特別是惡性畸胎瘤也可以含有粘液腺癌成分，但是畸胎瘤是具有異質(zhì)性的腫瘤，腫瘤成分多樣，粘液成分只是其中的一種，這一點有利于與胸腺粘液腺癌進(jìn)行鑒別診斷。我們此次報道的腫瘤，全部是由黏液以及漂浮于其上的腺體組成，成分比較單一，并且免疫組化結(jié)果表明腫瘤組織不表達(dá)HCG、PLAP和AFP。

此次報道的病例表達(dá)CK7、CK20、CEA、以及CDX-2，這些抗體主要表達(dá)于胃腸道及胰腺的癌中。但是我們通過對之前文獻(xiàn)的分析統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)CK7、CK20、CDX2和CEA的陽性率分別如下：15例進(jìn)行了CK7的檢測，其中9例病例為CK7陽性（60%），2例為部分陽性（13%）；14例進(jìn)行了CK20檢測，其中9例為CK20陽性（64%），1例為部分陽性；12例進(jìn)行CDX-2檢測的病例中有10例為陽性（83%）；9例進(jìn)行CEA檢測，其中6例為陽性（67%）(表2)。研究結(jié)果表明：CK7、CK20、以及CDX2在這些粘液腺癌病例中均具有較高的陽性率。CK20和CDX-2是腸分化的標(biāo)記物，有學(xué)者認(rèn)為新的分類里的粘液腺癌和未分類腺癌均具有腸型腺癌分化的特點[15]，并且報道了兩例胸腺原發(fā)腺癌，其中1例為大小6cm的實性腫物，形態(tài)學(xué)符合粘液腺癌的特征，免疫組化結(jié)果示CEA、CK20和CDX2均為陽性，筆者認(rèn)為這是胸腺腸型腺癌。筆者還對于之前的關(guān)于文獻(xiàn)報道的43例胸腺腺癌進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)其中有11例具有所謂的腸型分化特點，CK20和CDX2在這11例病例中均有表達(dá)，進(jìn)而認(rèn)為胸腺的這種具有腸型分化的腺癌可以被認(rèn)為是胸腺腺癌的一個新的類型。筆者的這種預(yù)測也得到了新版WHO腫瘤分類的認(rèn)可（2016新版WHO腫瘤分類命名為粘液腺癌，隸屬于胸腺腺癌）。這種胸腺腺癌的一個特點是具有粘液樣的形態(tài)和伴有胸腺囊腫，對于這種具有腸型分化特點的胸腺腺癌的認(rèn)識，有助于我們對于此腫瘤與胃腸道以及其他部位轉(zhuǎn)移性粘液腺癌進(jìn)行鑒別診斷。

大部分的胸腺粘液腺癌表達(dá)CD5，CD5也一直被認(rèn)為是支持胸腺起源的一項有力證據(jù)，但是，Kapur等認(rèn)為CD5并不一定只表達(dá)于原發(fā)性胸腺腺癌中[8,10]。通過之前的研究發(fā)現(xiàn)，11例被研究對象中有3例（27%）胸腺粘液腺癌CD5是不表達(dá)的，這其中也包括本病例。，CD5陽性的9例病例中，有4例是部分陽性表達(dá)(表2)。很顯然到目前為止，胸腺粘液腺癌還沒有一項免疫組化指標(biāo)能夠特異地顯示其胸腺源性。本例研究也不表達(dá)TTF-1和Napsin A，這兩個抗體是公認(rèn)的表達(dá)于肺腺癌的抗體，之前的關(guān)于胸腺粘液腺癌也全部不表達(dá)TTF-1(表2)，這排除了肺粘液腺癌胸腺轉(zhuǎn)移的可能性。綜上所述，病理上的證據(jù)以及臨床實驗室檢查都排除了本病例是其他部位粘液腺癌轉(zhuǎn)移的可能性。

在胸腺粘液腺癌基因的研究方面，最近有1例粘液腺癌的報道，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為乳頭樣的生長方式，腫瘤侵犯了左側(cè)頭臂靜脈和心包膜，PCR檢測發(fā)現(xiàn)具有KRAS基因的突變，但未檢測到EGFR基因的突變，以及未檢測到EML4-ALK融合基因的存在，患者于手術(shù)1年后，發(fā)現(xiàn)了肺等多器官的轉(zhuǎn)移，繼而進(jìn)行化療，首次手術(shù)后，一共生存了34個月。這是第1例對于胸腺粘液腺癌進(jìn)行基因檢測的報道，提示胸腺粘液腺癌同樣存在類似于肺腺癌的基因突變，對于基因的探索有助于對于該疾病的更深一步的認(rèn)識[14]。

在治療方面，最近的研究表明，腫瘤的完全性切除是預(yù)后良好的一項重要指標(biāo)[17]。研究者提出，胸腺腺癌可以分為兩種組織學(xué)類型，即低度惡性和高度惡性。以前的研究發(fā)現(xiàn)在16例胸腺粘液腺癌患者中，其中8例(50%)均死于該腫瘤，平均生存時間為27個月，其中5例(31%)為帶病生存狀態(tài)，3例病例(19%)在手術(shù)之后無病生存（表1）。雖然我們的病例經(jīng)過近二年的隨訪，目前患者尚處于無病生存期，但由于隨訪時間過短，我們還是寧愿把粘液腺癌歸類為高度惡性的腺癌。

4 結(jié)論

越來越多的證據(jù)表明，粘液腺癌從大體形態(tài)以及免疫特性上，都是源發(fā)于胸腺的一類具有特定形態(tài)的腺癌，這也是新的WHO分類把其歸入胸腺腺癌亞型的原因。相信隨著認(rèn)識的深入，以及病例的積累，會對此種疾病有更深一步的認(rèn)識。

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