長鏈非編碼RNA H19與惡性腫瘤預(yù)后及進展相關(guān)性的系統(tǒng)評價*

方 泉，李愛玲，楊 凡，湯 艷

癌癥是嚴重威脅人類生命和社會發(fā)展的重大疾病，我國三次全國范圍內(nèi)的死因調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤在城市和農(nóng)村地區(qū)，列全死因的第一和第二位[1]。雖然近些年來隨著醫(yī)療水平的提高，癌癥患者的情況得到了一定的緩解，但是其5年生存率仍處于一個較低的水平。研究顯示[2-5]，惡性腫瘤中，標志物的作用不容小覷，但在臨床實踐中，應(yīng)用卻很少。若能找到合適的預(yù)后及進程標志物，對癌癥的診治，預(yù)后療效，提高總生存率有很大的意義[6]。

LncRNA H19基因全長2.3 kb[7],有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，H19在胃癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌中的高表達能對癌細胞起到一定的增殖作用[8-10]。但Hao等[11]曾推測H19具有腫瘤抑制能力。LncRNA H19的表達與患者術(shù)后生存情況密切相關(guān)，LncRNA H19的表達水平與腫瘤患者生存情況之間的關(guān)系并沒有完全明確，而且相關(guān)系統(tǒng)性的研究也不足。因此，進行系統(tǒng)評價來分析H19是否可以作為一種新型生物標志物判斷腫瘤預(yù)后及其進展，具有重要的意義。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①原始研究中含LncRNA H19的表達量且表達量分為高低兩組；②有關(guān)腫瘤患者生存與LncRNA H19表達之間關(guān)系，且能直接或間接獲取如風(fēng)險比（hazard ratios，HR）,及 95% 可信區(qū)間（confidence in?terval，CI）的研究；③通過RT-PCR或原位雜交（in situ hybridization,ISH）方法測量LncRNA H19的表達水平。

1.1.2 排除標準

①無LncRNA H19的表達量與腫瘤患者生存關(guān)系的研究；②無法直接或間接獲取風(fēng)險比的研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略

檢索納入的文獻時間為2017年4月1日前；檢索數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)，VIP，萬方，Cochrane Library，Embase，PubMed；中文檢索詞為“腫瘤”、“癌癥”、“RNA”、“H19”；英文檢索詞為“RNA”、“tumor”、“H19”、“cancer”、“carcinoma”、“neoplasm”、“phy?ma”、“survival”。中文檢索式為（RNA and H19）and（腫瘤and癌癥）；英文檢索式為（RNA and H19）and（cancer or carcinoma or neoplasm or phyma or tu?mor）。以上檢索詞分別以邏輯連接詞or或and連接。檢索遵循Cochrane Handbook,采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,并追溯納入研究的參考文獻。

1.3 研究資料的提取

提取內(nèi)容包括第一作者、出版年份、國家、樣本量、腫瘤類型、生存指標、分析方法、HR及95%CI。提取方法是由2名研究者分別用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)收集表格獨立進行提取，若提取后的資料存在差異，則通過討論或由第3名研究者評價解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價

質(zhì)量評價采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcas?tle-Ottawa scale，NOS）[12]。包括研究對象的選擇，設(shè)計分析中的可比性，暴露及結(jié)局情況。由2名研究者獨立進行質(zhì)量評價，對存在的意見和分歧通過討論或由第3名研究者評價解決。評分≥7分，則認為質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用STATA 12.0進行Meta分析及Meta回歸；用Q檢驗（I2值）來評估納入研究的異質(zhì)性。若P＞0.1，當I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。用合并HR值來評價H19與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。用合并OR值來評價H19在病例組和對照組之間的差異。亞組分析時，分組參數(shù)為腫瘤所在系統(tǒng)。若研究中并無可以直接提取的HR及95%CI則相關(guān)數(shù)據(jù)根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線提取[13-14]。采用Begg法評價納入文獻的潛在發(fā)表偏倚。若P＜0.05，則說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

按檢索策略，共檢出相關(guān)文獻1 231篇。通過閱讀題目，摘要及相關(guān)內(nèi)容后，最終納入符合條件的文獻23篇（圖1）。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻的基本情況及質(zhì)量評價

納入研究均分為H19高表達組和H19低表達組。

2.2.1 H19與腫瘤預(yù)后的相關(guān)研究

預(yù)后共納入16項研究，共3 003例患者。其中2項研究來自美國，1項來自韓國，13項來自中國。研究的腫瘤類型中，屬于消化系統(tǒng)的有8項[15,18-19,22-24,26,29],呼吸系統(tǒng) 4 項[20-21,25,28],其他系統(tǒng) 4 項[16-17，27,30]。NOS評分≥7分15項，＜7分1項。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 H19表達與腫瘤預(yù)后研究的相關(guān)文獻

2.2.2 H19與腫瘤進展相關(guān)性研究

腫瘤相關(guān)性納入研究13項，共779名患者。其中1項來自日本，1項來自巴西，11項來自中國。研究的腫瘤類型中，屬于消化系統(tǒng)的有8項[18,22-23，31,33,35-37],呼吸系統(tǒng),2 項[25，30],其他系統(tǒng) 3 項[17,32，34]。NOS評分≥7分12項，＜7分1項。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表2。

表2 H19表達與腫瘤進展研究的相關(guān)文獻

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 H19表達與腫瘤患者總生存時間（OS）分析的結(jié)果

13項研究報道了H19表達與腫瘤患者總生存關(guān)系（OS）分析的結(jié)果。合并統(tǒng)計量為HR，在各個亞組研究中，因為在呼吸和消化系統(tǒng)中P＜0.05，I2＞50%，故有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。與H19低表達患者的OS相比，在消化系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)，其他系統(tǒng)中分別為HR=1.24,95%CI:0.99～1.55，P=0.094；HR=1.17.95%CI:0.97 ～ 1.42，P=0.067；HR=4.54,95%CI:1.80 ～ 11.42，P=0.001。圖2結(jié)果表明，H19高表達患者總生存時間比低表達患者短。

圖2 H19表達與腫瘤患者總生存關(guān)系（OS）分析的森林圖

2.3.2 H19表達與腫瘤患者無病生存期（DFS）分析的結(jié)果

4項研究報道了H19表達與腫瘤患者無病生存期（DFS）分析的結(jié)果。合并統(tǒng)計量為HR，在各個亞組研究中，因為在消化系統(tǒng)中P＜0.05，I2＞50%，故有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。與H19低表達患者的OS相比，在消化系統(tǒng)中為HR=1.22,95%CI:1.05～1.41，P＜0.001。圖3研究結(jié)果表明，H19高表達患者無病生存期比低表達患者短。

圖3 H19表達與腫瘤患者無病生存期（DFS）分析的森林圖

2.3.3 H19表達與腫瘤患者無進展生存期（PFS）分析的結(jié)果

2項研究報道了H19表達與腫瘤患者無進展生存期（PFS）分析的結(jié)果。合并統(tǒng)計量為HR，因為P＞0.05，I2=0，故無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。與H19低表達患者的OS相比，HR=2.28,95%CI:1.28～4.09，P=0.005。研究結(jié)果表明，H19高表達患者無進展生存期比低表達患者短（見圖4）。

圖4 H19表達與腫瘤患者無進展生存期（PFS）分析的森林圖

2.3.4 H19表達與腫瘤患者性別分析的結(jié)果

12項研究報道了H19表達與腫瘤患者性別分析的結(jié)果。合并統(tǒng)計量為OR，在各個亞組研究中，均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05,I2＜50%），故采用固定效應(yīng)模型。在消化系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)，其他系統(tǒng)中分別為OR=0.92，95%CI:0.59～1.44，P=0.718；OR=0.60，95%CI:0.22 ～ 1.63，P=0.316；OR=1.32,95%CI:0.60～2.91，P=0.485。研究結(jié)果表明，性別與H19表達無相關(guān)性（見圖5）。

圖5 H19表達與腫瘤患者性別分析的森林圖

2.3.5 H19表達與腫瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果

11項研究報道了H19表達與腫瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果。合并統(tǒng)計量為OR，在各個亞組研究中，因為在消化和其他系統(tǒng)中P＜0.05，I2＞50%，故有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。在消化系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)，其他系統(tǒng)中分別為OR=2.45，95%CI:1.04～5.73，P=0.040;OR=1.81，95%CI:0.69～4.74，P=0.227；OR=1.44，95%CI:0.31～ 6.83，P=0.643。圖6研究結(jié)果表明，在消化系統(tǒng)中，H19的高表達與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，但在呼吸系統(tǒng)和其他系統(tǒng)中則無相關(guān)性。

圖6 H19表達與腫瘤患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分析的森林圖

2.3.6 H19表達與腫瘤患者淋巴遠處轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果

4 項研究[24，30，36，39]報道了 H19表達與腫瘤患者淋巴遠處轉(zhuǎn)移分析的結(jié)果。合并統(tǒng)計量為OR，在各個亞組研究中，因為在消化系統(tǒng)中I2＞50%，故有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。在消化系統(tǒng)，其他系統(tǒng)中分別為OR=0.92,95%CI:0.59～1.44，P=0.015；OR=1.32，95%CI:1.31 ～ 11.36，P=0.015。圖7結(jié)果表明，在消化系統(tǒng)中，H19的高表達會抑制淋巴遠處的轉(zhuǎn)移，但在其他系統(tǒng)中會促進腫瘤淋巴遠處的轉(zhuǎn)移。

圖7 H19表達與腫瘤患者淋巴遠處轉(zhuǎn)移分析的森林圖

2.3.7 H19表達與腫瘤患者TNM分期分析的結(jié)果

4項研究報道了H19表達與腫瘤患者TNM分期分析的結(jié)果。在各個亞組研究中，因為P＞0.05，I2＜50%，故無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。在消化系統(tǒng)中分別為OR=0.22,95%CI:0.12～0.40，P＜0.001。研究結(jié)果表明，在消化系統(tǒng)中，H19的高表達與腫瘤程度成正相關(guān)（圖8）。

圖8 H19表達與腫瘤患者TNM分期分析的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

用STATA 12.0進行發(fā)表偏倚的檢測，分別對以上研究分析進行Begg法檢測，檢測結(jié)果如表3，以Pr＞|z|是否大于0.05來評價發(fā)表偏倚，若大于0.05則發(fā)表偏倚過小，則根據(jù)檢測結(jié)果顯示，以上研究發(fā)表偏倚風(fēng)險較小。

表3 各項研究發(fā)表偏倚檢測

3 討 論

腫瘤嚴重威脅人類健康和生命安全，尋找與其發(fā)生相關(guān)的基因及其作用機理是當今醫(yī)學(xué)研究的重大課題之一。近些年來，大量的研究發(fā)現(xiàn)lnc RNA與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其是它與腫瘤的關(guān)系，亦是如此[38]。Inc RNA轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt，本身不具備蛋白編碼功能，但能在轉(zhuǎn)錄前后等多種層面上影響基因的表達。因此，它不僅可以為腫瘤治療的新靶點和抗腫瘤藥物的研發(fā)提供依據(jù)，而且有極大的希望作為潛在的腫瘤診斷和預(yù)后新的標志物，在腫瘤的臨床早期診斷和治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

H19是lncRNA的一種，位置位于人染色體11p15，是母體單等位基因表達的印跡基因，正常情況下，其表達隨著時間呈下降趨勢，在胎兒中呈現(xiàn)高表達，出生后迅速下調(diào)，成年人中，只在心臟和骨骼肌中持續(xù)表達，某些條件下，其表達會上調(diào)，如細胞的強烈分化。研究表明H19能夠促進骨骼肌分化和再生[39]較之胎兒，雖然在成人中表達量低，但當組織再生或腫瘤形成時會被重新激活，即在一系列腫瘤中呈現(xiàn)高表達。因此特性，H19可作為潛在的腫瘤預(yù)后和進展的新的標志物[40]。本Meta分析首次探索H19表達水平與腫瘤進展及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示：H19的表達與腫瘤的生存指標密切相關(guān)，且對腫瘤的淋巴結(jié)，淋巴遠處轉(zhuǎn)移，TNM分期有關(guān)，與性別無關(guān)。此外，多項研究表明，通過Lnc RNA H19四種主要的致瘤機制來對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到一定的迪奧空作用，①改變?nèi)旧w的狀態(tài)[41]；②促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進程[42]；③與C-MYC或p53相互作用調(diào)控下游靶標的表達[43]；④與miRNAs相互作用調(diào)控腫瘤的進程[44]。但這些研究由于由于樣本量較小，尚不足以說明問題。

本研究雖為總結(jié)了相關(guān)研究的系統(tǒng)評價，樣本量較單個研究明顯增加，但仍存在一定的局限性：①本系統(tǒng)評價總樣本量為3 782例，但具體到各系統(tǒng)時的樣本仍然較為有限；②不同研究中H19表達高低的閥值未作統(tǒng)一要求，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響；③不同的腫瘤之間存在差異，僅根據(jù)腫瘤所在系統(tǒng)作亞組分析可靠性較差；④部分研究的數(shù)據(jù)由生存曲線提取而來，存在誤差；⑤相較于國內(nèi)，納入的國外研究較少，有一定的偏倚風(fēng)險。

4 結(jié) 論

本系統(tǒng)評價顯示，LncRNA H19的高表達與腫瘤患者的不良預(yù)后以及腫瘤淋巴結(jié)，淋巴遠處轉(zhuǎn)移，TNM分期的程度密切相關(guān)。因此，lncRNA H19可作為判斷腫瘤預(yù)后及進展的新型生物標志物。

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