三維組織間后裝插植治療局部晚期胰腺癌的基礎(chǔ)研究*

周鈺娟，李 波，蘇 松，林 盛，楊 波，吳敬波，文慶蓮

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，惡性程度高，早期即可發(fā)生局部浸潤和全身轉(zhuǎn)移。近年來,我國胰腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢,胰腺癌已成為癌癥相關(guān)死亡前10位的腫瘤[1]。在世界范圍內(nèi)，胰腺導(dǎo)管腺癌目前是癌癥相關(guān)死亡的第4大腫瘤[2]。雖然外科手術(shù)為最有效的治療手段，但能否手術(shù)切除取決于眾多因素，如腫瘤的位置、大小、有無侵犯周圍組織、有無侵犯或包繞大血管、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等；另外患者的全身情況和基礎(chǔ)疾病也應(yīng)該考慮在內(nèi)[3]。但手術(shù)切除率也僅僅只有15%～20%[4]。即使已經(jīng)接受手術(shù)的胰腺癌患者,局部及區(qū)域復(fù)發(fā)率亦高達(dá)60%[5]。

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對于不能手術(shù)切除的胰腺癌患者行放療能有效提高患者的中位平均存活時間以及一年生存率。近年來開展的三維后裝治療大幅度的提高了腫瘤靶區(qū)的劑量,避免了二維后裝放療存在的靶區(qū)給量的盲目性和個體化計(jì)劃不足的缺陷。本研究就是探討三維后裝治療局部晚期胰腺癌的可行性和安全性。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物

健康的雄性家豬3只，體重20～40 kg，由于并沒有胰腺癌大型動物的模型，而胰腺腫瘤大多發(fā)生在胰頭部分，因此我們把正常家豬的胰頭作為虛擬的腫瘤來進(jìn)行后續(xù)的實(shí)驗(yàn)。

1.2 施源管

nucletron，荷蘭。

1.3 透明質(zhì)酸

本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用分子量為200萬道爾頓的透明質(zhì)酸（Hylaform，Genzyme，USA），術(shù)前1 d于超凈工作臺內(nèi)用生理鹽水配制100 mL濃度為1.5%的透明質(zhì)酸凝膠(如圖 1)。

圖1 術(shù)中用于隔離胰頭和十二指腸的透明質(zhì)酸鈉凝膠

1.4 放射計(jì)劃的設(shè)定

治療計(jì)劃由計(jì)算機(jī)Mimics三維重建系統(tǒng)（on?centra，nucletron，荷蘭），按CT掃描圖像確定施源管擺放的位置，數(shù)量。

1.5 麻醉方法

在麻醉前30 min進(jìn)行預(yù)處理，使用氯胺酮肌內(nèi)注射，劑量6 mg/kg。靜脈導(dǎo)管置于耳靜脈中。通過靜脈內(nèi)注射丙泊酚1.5 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、氯化琥珀酰膽堿1.5 mg/kg進(jìn)行誘導(dǎo)。誘導(dǎo)過程中用麻醉機(jī)以6 L/min氧氣流量手控輔助通氣，待肌松劑充分起效后，背臥位進(jìn)行氣管插管。插管成功后妥善固定導(dǎo)管。機(jī)控呼吸，潮氣量為10 mL/kg,呼吸頻率為20次/min。采用低流量麻醉，新鮮氧流量為1 L/min,七氟醚濃度為2%～3%，用維庫溴銨0.2 mg/kg間斷推注維持肌松，鎮(zhèn)痛藥物舒芬太尼的追加劑量為插管劑量的1/2。手術(shù)操作結(jié)束后，停七氟醚，待自主呼吸良好后，拔出氣管導(dǎo)管。

1.6 具體步驟

術(shù)前對實(shí)驗(yàn)動物行CT照射，了解胰腺與腹腔臟器的關(guān)系，然后將圖像導(dǎo)入Mimics三維重建系統(tǒng)，對胰頭及周圍血管（腸系膜上血管、腹腔干、脾臟血管、橫結(jié)腸中血管）、臟器進(jìn)行三維重建，依據(jù)胰周圍組織器官的空間分布及胰頭自身的空間形態(tài)對施源器植入的方向和位置進(jìn)行虛擬設(shè)計(jì)，標(biāo)記植入點(diǎn)。通過軟件虛擬出腫瘤及其周圍正常組織的劑量分布，以模擬出最佳的植入路徑。

術(shù)前30 min對實(shí)驗(yàn)動物頭孢呋辛（1 mg，IV）抗感染，仰臥位固定，麻醉成功后常規(guī)消毒鋪巾，取中上腹經(jīng)腹直肌切口，依次切開腹壁各層入腹。行常規(guī)探查，切開胃結(jié)腸韌帶，暴露胰腺及十二指腸降段。為減少后裝放療中十二指腸的受量，在十二指腸降部與胰腺間的“C”形凹槽部位注射醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠，以增加胰腺和十二指腸間的間距。注入透明質(zhì)酸凝膠后，肉眼可見胰腺和十二指腸之間產(chǎn)生了間歇，并輔以術(shù)中超聲，可以觀察到胰腺和十二指腸之間產(chǎn)生了4 mm的間歇（如圖2A）。從胰腺上下緣植入施源管，并輔以術(shù)中超聲，規(guī)避血管。施源管自腹壁引出，并妥善固定(在超聲下圖像為圖2B和2C)。

所有實(shí)驗(yàn)動物被送回飼養(yǎng)中心后等待恢復(fù)，在24 h內(nèi)供給水，48 h內(nèi)供給試驗(yàn)動物正常飲食。術(shù)后5 d對實(shí)驗(yàn)動物再次行CT掃描觀察施源管位置，胰腺和十二指腸之間的間歇寬度。在CT圖像上勾畫靶區(qū)和危機(jī)器官，制定放療計(jì)劃（圖3），并予以一次大劑量放療，放療照射劑量分別為（50 Gy、100 Gy、150 Gy）。

圖2 術(shù)中B超圖像

圖3 實(shí)驗(yàn)動物胰腺近距離治療計(jì)劃圖

2 結(jié)果

術(shù)后3～5 d每日將40 mg劑量的奧美拉唑加入到實(shí)驗(yàn)動物正常飲食中。放療后2周實(shí)驗(yàn)動物出現(xiàn)了不同程度的食欲不振，癥狀大約持續(xù)了7 d，1周后癥狀消失。在此期間觀察實(shí)驗(yàn)動物并沒有出現(xiàn)腹膜炎、嘔吐、厭食、長期嗜睡、呼吸困難、止痛藥難以治療的疼痛、腹部膨脹、便秘等腹腔滲漏或者阻塞的表現(xiàn)。術(shù)后24 h，復(fù)查實(shí)驗(yàn)動物肝腎功，血淀粉酶，術(shù)后7、14、21、30、60 d再次復(fù)查血常規(guī)，血淀粉酶及肝腎功。

結(jié)果顯示術(shù)后24 h，3只實(shí)驗(yàn)動物血白細(xì)胞均升高，術(shù)后7 d白細(xì)胞基本回復(fù)正常。血淀粉酶的變化與白細(xì)胞相似。肝腎功在術(shù)前術(shù)后無明顯差異。在60 d的整個觀察期間，實(shí)驗(yàn)動物沒有出現(xiàn)任何腹膜出血或感染的癥狀。

60 d后對試驗(yàn)動物每只予以100 mg/kg的戊巴比妥鈉行安樂死。安樂死后對實(shí)驗(yàn)動物實(shí)行解剖，觀察胰腺組織，三組實(shí)驗(yàn)動物胰腺表面并沒有出現(xiàn)充血水腫，胰頭區(qū)域變硬，發(fā)白，實(shí)驗(yàn)動物腹腔內(nèi)并沒有出現(xiàn)血性液體。十二指腸、胃、肝、右腎無積液、出血或壞死。可完整取出施源管，施源管并沒有變形，破裂。

3 討 論

本次試驗(yàn)，由于還沒有胰腺癌豬的模型存在，我們選擇正常的家豬作為動物模型，來探究三維組織間后裝插植放療的可行性，豬相比于小鼠模型具有類似人體生理學(xué)的優(yōu)勢，和具有可比性器官的大小和體重。豬的體型大小與人類相似，它們的胰腺的結(jié)構(gòu)也與人類有著相似的解剖結(jié)構(gòu)，因此選擇豬作為試驗(yàn)對象是比較理想的。

臨床資料證實(shí),放療對提高晚期胰腺癌的局部控制率及改善癥狀有著明顯的優(yōu)勢。有研究顯示，組織間近距離放射治療是胰腺惡性腫瘤局部控制的有效手段[6-7]。目前，近距離放療已經(jīng)運(yùn)用于子宮頸、皮膚和支氣管、頭頸部、婦科、前列腺的腫瘤以及肉瘤[8-11]。近距離后裝治療具有:腫瘤局部劑量高、劑量跌落很大,比鄰組織劑量低,有利于提高胰腺癌局部放射劑量,可根據(jù)腫瘤的消退情況,調(diào)整計(jì)劃,確保治療的精準(zhǔn)性等優(yōu)點(diǎn)。即近距離后裝植入提高了放療的精準(zhǔn)性,能在保護(hù)周圍正常組織的前提下提高腫瘤局部放療劑量。

透明質(zhì)酸是一種廣泛分布于人體及動物各部位的天然物質(zhì)，高分子量的透明質(zhì)酸已經(jīng)應(yīng)用于HDRBT時進(jìn)行危險(xiǎn)器官的保護(hù)[12-16]，其中間隙存在的持續(xù)時間是由透明質(zhì)酸的分子量及注射部位決定的。透明質(zhì)酸具有抗炎，抗輻射的作用[16-18]，受到啟發(fā)，我們將高分子量的透明質(zhì)酸注射在胰頭與十二指腸之間，通過增大間歇來降低十二指腸的輻射，起到保護(hù)十二指腸的目的。

本研究的最大優(yōu)點(diǎn)是將近距離放療與計(jì)算機(jī)三維成像相結(jié)合，這兩種方法在臨床上已廣泛應(yīng)用于肺癌，乳腺癌的治療。根據(jù)胰腺癌患者在計(jì)算機(jī)斷層掃描中的位置，可以通過治療計(jì)劃系統(tǒng)為病人制定一個個體化的治療計(jì)劃。本研究成功的對實(shí)驗(yàn)動物行三維組織間后裝插植放療，這個模型更好的幫助醫(yī)生在病人體內(nèi)實(shí)行三維組織間后裝插植放療，我們相信這將會是一個良好的治療手段，并能找到治療晚期胰腺癌的一個新的方法。

但是本次研究也存在一定的局限性，首先，雖然在隨訪期間進(jìn)行肝功能研究，但由于豬的胰管與膽總管并非共同開口于十二指腸，不能評估近距離放療對膽總管的影響。再者，本項(xiàng)研究只在健康豬身上進(jìn)行，研究中沒有包括一個腫瘤組來顯示放療對腫瘤的影響。

4 結(jié) 論

本實(shí)驗(yàn)證明胰腺三維組織間后裝插植放療是較安全的治療手段，有望成為局部晚期胰腺癌治療的新方式，為局部晚期胰腺癌患者帶來福音。

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