強化阿托伐他汀對對比劑急性腎損傷的預(yù)防作用

沈根 葉紅華 羅群 周芳芳 謝小玲 王春燕 韓利娜

急性腎損傷是經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后發(fā)生急性腎衰竭的主要原因，在院內(nèi)獲得性急性腎功能衰竭的總患者中約占12%[1]。急性腎損傷與住院患者的病死率上升、住院時間的延長以及終末期腎病均密切相關(guān)[2]。他汀類藥物通過抑制3-羥-3-甲基戊二酸輔酶A還原酶的活性，抑制膽固醇的生成、降低血膽固醇的濃度，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療心血管疾病。近期一份薈萃分析研究納入了21項隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)短期他汀治療可顯著降低冠脈造影和PCI患者術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生，絕對風(fēng)險下降43%，但強化他汀治療預(yù)防急性腎損傷是否優(yōu)于低劑量他汀治療尚不確定[3]。本研究擬通過腎臟功能指標(biāo)和損傷指標(biāo)來綜合評估強化他汀治療與常規(guī)劑量他汀治療對PCI術(shù)后急性腎損傷的防護(hù)作用。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年7月到2017年2月在寧波市第二醫(yī)院住院治療的急性冠脈綜合征患者210例，男 149 例，女 61 例，年齡 35～90（68.12±11.2）歲；術(shù)前估算腎小球濾過率（eGFR）＜60ml·min-1·1.73m-2的患者34例（16.19%）。所有患者術(shù)中使用含碘對比劑碘克沙醇（美國GE公司）或碘比醇（法國加柏公司），術(shù)前12h及術(shù)后12h均給予0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，速度為1ml/（kg·h）[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受PCI手術(shù)并自愿接受水化治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎功能不全（eGFR＜30ml·min-1·1.73m-2），1周內(nèi)肌酐增加＞基線值的10%；（2）低血壓、心源性休克；（3）藥物控制療效不佳的3級高血壓；（4）嚴(yán)重心功能不全，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；（5）接受冠狀動脈介入診療術(shù)前1周內(nèi)曾應(yīng)用碘對比劑；（6）服用過影響腎功能藥物；（7）惡性腫瘤；（8）自身免疫性疾病；（9）擬行急診PCI。本研究通過了寧波市第二醫(yī)院倫理委員會的審查，所有患者均簽署知情同意書，中國臨床試驗注冊中心注冊號ChiCTR-IPD-17010596。

1.2 方法

1.2.1 分組 按1∶1比例采用隨機抽簽法分組，分為強化他汀組和常規(guī)他汀組，每組105例。強化他汀組男75例，女30例，年齡（67.01±11.2）歲；常規(guī)他汀組男74例，女31例，年齡（69.24±11.14）歲。強化他汀組PCI術(shù)前口服阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司）80mg，術(shù)后改為40mg 1次/d連續(xù)3d；常規(guī)他汀組術(shù)前口服阿托伐他汀鈣片20mg，術(shù)后繼續(xù)20mg 1次/d連續(xù)3d。監(jiān)測兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后24、48h的血清肌酐變化，急性腎損傷定義為術(shù)后48h內(nèi)肌酐上升＞26.5μmol/L?？紤]兩組年齡跨度較大，為進(jìn)一步比較阿托伐他汀量效差異，在兩組患者中隨機抽簽選?。?0歲的患者各27例作為老年亞組，檢測兩老年亞組患者術(shù)前、術(shù)后6、24h及48h的尿液中肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、腎損傷分子 1（KIM-1）的水平。

1.2.2 血液及尿液樣本留取 兩組患者于PCI術(shù)前及術(shù)后24、48h分別采取血液樣本以及術(shù)前、術(shù)后6、24h及48h的新鮮尿液各10ml，立刻3 500 r/min離心15min（離心半徑12.5 cm），取上清液1.5ml置于Eppendorf管，于-80℃冰箱保存。

1.2.3 檢測方法 L-FABP、NGAL及KIM-1的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附測定方法，使用L-FABP試劑盒（美國，R&D Systems,Z-007）、NGAL試劑盒（丹麥，Bioporto,KIT036）及 KIM-1試劑盒（美國，R&D Systems，DKM100）檢測，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算待測樣本所對應(yīng)的濃度。肌酐使用酶法檢測，全血細(xì)胞、尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白、白蛋白、血脂、血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、LVEF按常規(guī)檢測。采用CKDEPI公式對腎小球濾過率進(jìn)行估算[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，兩組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 見表1。

由表1可見，兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 阿托伐他汀強化治療與常規(guī)治療對腎功能指標(biāo)的影響 見表2。

由表2可見，患者發(fā)生急性腎損傷17例（8.10%）。強化他汀組發(fā)生急性腎損傷者較常規(guī)他汀組少，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)前、術(shù)后24、48h肌酐比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），強化他汀組術(shù)后24h及48h的肌酐上升倍數(shù)小于常規(guī)他汀組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.3 兩老年亞組患者一般資料與圍手術(shù)期肌酐及尿液標(biāo)志物的變化比較 見表3、4。

由表3可見，兩亞組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。由表4可見，兩組患者術(shù)前肌酐、L-FABP、NGAL及KIM-1水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。強化他汀老年亞組術(shù)后24、48h的肌酐、L-FABP、NGAL及KIM-1上升倍數(shù)較常規(guī)他汀老年亞組低，其中術(shù)后48h的L-FABP上升倍數(shù)兩亞組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

對比劑急性腎損傷的具體發(fā)病機制目前尚未明確，主要可能與對比劑影響腎臟血流動力學(xué)穩(wěn)定有關(guān)，腎髓質(zhì)血流減少、腎小球濾過率減低、紅細(xì)胞流速下降導(dǎo)致氧供不足，一氧化氮的分泌減少，內(nèi)皮素水平上升導(dǎo)致局部血管收縮亦加重組織缺氧，對比劑還能刺激細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，損傷腎小管上皮及血管內(nèi)皮[6-8]。他汀類藥物對炎癥有抑制作用[9]，且通過抑制氧自由基的產(chǎn)生和增加一氧化氮的合成來改善血管內(nèi)皮功能[10]。多項研究提示，他汀類藥物治療可降低急性冠脈綜合征患者的C反應(yīng)蛋白水平，并顯著預(yù)防急性腎損傷的發(fā)生[11-13]。本研究比較了阿托伐他汀強化治療和常規(guī)治療對急性腎損傷的防護(hù)作用，急性腎損傷的發(fā)生率在強化他汀組較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而術(shù)后24h和48h的肌酐上升倍數(shù)兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示阿托伐他汀強化治療可改善PCI術(shù)后腎損傷的嚴(yán)重程度。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

表2 兩組患者圍手術(shù)期血清肌酐的變化

也有部分研究發(fā)現(xiàn)強化他汀治療未能顯著預(yù)防冠狀動脈造影或PCI術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生[14-16]。在Quintavalle等[12]研究中，慢性腎病患者冠狀動脈造影或PCI術(shù)前給予阿托伐他汀80mg可顯著預(yù)防術(shù)后急性腎損傷（4.5%vs 17.8%；P ＝0.005），但是急性腎損傷的定義以血清胱抑素C為標(biāo)志物，而以肌酐為標(biāo)志物卻發(fā)現(xiàn)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（3.5%vs 7.7%；P＝0.085）。不同標(biāo)志物對急性腎損傷的發(fā)生以及他汀治療的有效性評估有一定的差距，目前急性腎損傷的診斷主要以肌酐為標(biāo)準(zhǔn)，而肌

酐受到如飲食、肌肉活動、年齡、性別、腎小管肌酐分泌諸多因素的影響，在腎臟損傷的監(jiān)測中敏感性欠佳[17]。在腎損傷臨床前期的研究中，Vaidya等[18]發(fā)現(xiàn)在以腎臟組織病理損傷為標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測中，KIM-1顯著優(yōu)于肌酐和血清尿素氮。L-FABP、NGAL及KIM-1等腎臟損傷指標(biāo)的觀察有益于發(fā)現(xiàn)腎功能指標(biāo)未改變的腎損傷，急性透析質(zhì)量倡議推薦采用聯(lián)合腎臟功能指標(biāo)和損傷指標(biāo)評估與檢測急性腎損傷[19]。

表3 兩老年亞組患者一般資料比較

表4 圍手術(shù)期肌酐及尿液標(biāo)志物的變化比較

L-FABP主要在人類的腎臟近端小管表達(dá)，參與脂肪酸的代謝，在對比劑腎臟損傷中，缺血缺氧造成腎小管內(nèi)產(chǎn)生過多的游離脂肪酸，L-FABP結(jié)合游離脂肪酸、轉(zhuǎn)運到線粒體及過氧化物酶體內(nèi)代謝，并部分從缺血近端小管細(xì)胞中分泌入管腔，因而腎小管間質(zhì)損傷后，尿液中的L-FABP濃度上升[20]。NGAL是一個分子量25kDa的蛋白質(zhì)，屬于脂質(zhì)運載蛋白，血漿中NGAL即刻分泌并能在尿中檢測到，過濾的NGAL一般在近端小管中由megalin蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用下再吸收[21]，而急性腎損傷中近端腎小管損傷減少了NGAL的重吸收，尿液中的NGAL濃度因此上升，且對比劑的腎毒性及腎臟缺血刺激均可促進(jìn)腎小管細(xì)胞中NGAL在尿液中的分泌[22]。KIM-1是一種腎損傷后誘導(dǎo)的跨膜腎小管蛋白，尿液中的KIM-1是KIM-1蛋白的胞外域部分，其濃度可反映腎臟組織的KIM-1，是腎臟近端小管損傷相關(guān)的一種非侵入性生物標(biāo)志物[23]。Qiao等[24]研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影患者圍手術(shù)期給予瑞舒伐他汀10mg/d可顯著改善術(shù)后2h血清NGAL的上升。本研究對60歲以上的患者圍手術(shù)期尿液中L-FABP、NGAL及KIM-1檢測分析，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀強化治療與常規(guī)治療相比，術(shù)后24h和48h 3種標(biāo)志物的上升倍數(shù)均更低，L-FABP在術(shù)后48h組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組患者基線資料比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究尚有如下不足之處：第一，本研究是單中心小樣本的研究，急性腎損傷發(fā)生率在強化他汀組略低，差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義，有待于擴大樣本量觀察；目前僅在60歲以上患者中隨機抽樣檢測尿液中L-FABP、NGAL及KIM-1水平，有待于擴大檢測來觀察強化他汀治療的腎臟防護(hù)作用。第二,缺少對急性冠脈綜合征患者按照急性腎損傷的危險因素進(jìn)行分類，具體評估強化他汀治療在不同風(fēng)險程度患者中的防護(hù)作用。綜上所述，在急性冠脈綜合征的患者中，圍手術(shù)期短期強化阿托伐他汀治療可能有益于改善PCI術(shù)后腎損傷的嚴(yán)重程度。

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（本文系第十一屆錢江國際心血管病會議優(yōu)秀論文）