急性腦梗死患者不同劑量阿托伐他汀治療后血清脂肪因子水平與腦功能恢復(fù)的關(guān)系研究

宮麗 曹雄彬 盧振 蘭艷 胡智安 劉雅芳 孫元平 邢思思

急性腦梗死的發(fā)病率和致殘率逐年升高[1]。他汀類藥物有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)等作用，是臨床上常用的腦保護(hù)劑[2-3]。本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能有效改善腦梗死患者血脂及血清炎性因子水平，且與劑量相關(guān)[4]，急性腦梗死患者及早應(yīng)用阿托伐他汀治療可以調(diào)節(jié)趨化素和脂聯(lián)素水平，降低炎癥損傷程度[5]。絲氨酸蛋白酶抑制劑（vaspin）與急性腦梗死患者臨床預(yù)后存在一定的相關(guān)性[6-7]。本研究擴(kuò)大了前期建立的急性腦梗死患者血清和臨床資料數(shù)據(jù)庫(kù)，并在此基礎(chǔ)上分析阿托伐他汀治療后3種脂肪因子（趨化素、脂聯(lián)素和vaspin）水平波動(dòng)情況及其與腦功能評(píng)分之間的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)性納入2014年1月至2016年12月于我院住院治療的急性腦梗死老年患者192例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為阿托伐他汀低劑量組、高劑量組和對(duì)照組，每組64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)腦梗死癥狀48h內(nèi)來(lái)院就診；（2）行頭顱CT或MRI檢查可顯示與功能定位相對(duì)應(yīng)的責(zé)任梗死灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦梗死病史，30d內(nèi)曾行溶栓治療；（2）未行頭顱CT或MRI檢查，無(wú)法排除腦出血；（3）腦干梗死；（4）伴有多器官功能衰竭；（5）惡性腫瘤患者；（6）孕產(chǎn)婦[5]。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)，本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。3組患者性別、年齡、BMI、吸煙比例、腦梗死面積和伴隨慢性病等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 治療方案 3組患者均給予腦梗死常規(guī)治療，包括抗凝、抗血小板、調(diào)脂、清除氧自由基、活血化瘀等。低劑量組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用阿托伐他汀鈣片（商品名∶立普妥，美國(guó)輝瑞公司，20mg/片，批號(hào) H20051408）20mg/d；高劑量組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用阿托伐他汀鈣片40mg/d。3組均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 脂肪因子檢測(cè) 3組患者分別于治療前、治療后2個(gè)月留取空腹靜脈血約15ml，4℃條件下離心20min（3 000r/min）取上清液。采用ELISA法檢測(cè)3種脂肪因子（趨化素、脂聯(lián)素和vaspin）和促炎因子（TNF-α和IL-8），嚴(yán)格參照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物有限公司，貨號(hào)分別為：趨化素（ml005765），脂聯(lián)素（ml028375），vaspin（ml025087），TNF-α（ml022565）和IL-8（ml009903）。計(jì)算脂肪因子波動(dòng)幅度 Δ∶Δ=治療后 2個(gè)月測(cè)定值-治療前測(cè)定值。

1.4 腦梗死和神經(jīng)功能改善評(píng)價(jià) 采用Adams分類法評(píng)價(jià)腦梗死程度[5]：（1）大面積腦梗死（梗死面積＞3.0cm2，累及≥2個(gè)解剖部位）；（2）中面積梗死（梗死面積1.5～3.0cm2，累及≥1個(gè)解剖部位）和腔隙性梗死（梗死面積＜1.5cm2）。采用 Fugl-Meger運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（FMA）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）和日常生活能力評(píng)分評(píng)價(jià)神經(jīng)功能改善程度[8-10]。出院后2個(gè)月時(shí)，通過(guò)門診或電話進(jìn)行隨訪和評(píng)分。計(jì)算神經(jīng)功能改善程度Δ=（治療后2個(gè)月評(píng)分-治療前評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%。由于本研究預(yù)實(shí)驗(yàn)中3個(gè)月失隨訪率較大，為節(jié)約經(jīng)費(fèi)成本，故將隨訪時(shí)間定為2個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。阿托伐他汀、脂肪因子與神經(jīng)功能恢復(fù)之間的關(guān)系分析采用Pearson相關(guān)和Spearman秩相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者脂肪因子水平和神經(jīng)功能評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，高劑量組趨化素治療后2個(gè)月低于對(duì)照組及低劑量組，脂聯(lián)素、vaspin高于對(duì)照組及低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。高劑量組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，F(xiàn)MA評(píng)分、Barthel評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。低劑量組與高劑量組的趨化素、脂聯(lián)素、vaspin、FMA評(píng)分、NIHSS評(píng)分、Barthel評(píng)分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 阿托伐他汀、脂肪因子與神經(jīng)功能評(píng)分的相關(guān)性見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，高劑量阿托伐他汀治療與Δvaspin和Δ脂聯(lián)素呈明顯正相關(guān)，與Δ趨化素呈明顯負(fù)相關(guān)。3種脂肪因子波動(dòng)水平（Δvaspin、Δ趨化素和Δ脂聯(lián)素）和3項(xiàng)評(píng)分（ΔFMA評(píng)分、ΔNIHSS評(píng)分和ΔBarthel評(píng)分）之間也存在明顯相關(guān)。

表2 3組患者脂肪因子水平和神經(jīng)功能評(píng)分比較

表3 阿托伐他汀、脂肪因子與神經(jīng)功能評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

我國(guó)逐步步入老齡化社會(huì)，加之國(guó)內(nèi)飲食習(xí)慣和生活方式的改變，高血壓、高血脂以及高血糖等為特點(diǎn)的慢性疾病罹患人群基數(shù)逐年升高，所帶來(lái)的動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的急性腦梗死事件愈發(fā)增多[4-5]。阿托伐他汀作為競(jìng)爭(zhēng)性HMG-CoA還原酶抑制劑，阻斷還原酶的底物及產(chǎn)物，抑制甲羥戊酸生成膽固醇，刺激LDL-C受體增多，促進(jìn)血清LDL-C代謝，可有效降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，起到穩(wěn)定斑塊的作用[5]。在前期研究中，我們發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者及早應(yīng)用阿托伐他汀干預(yù)治療可以明顯調(diào)節(jié)趨化素和脂聯(lián)素水平異常，降低炎癥損傷程度[5]。本次研究中，我們進(jìn)一步擴(kuò)大了樣本量，加入了新型脂肪因子vaspin進(jìn)行觀察，并比較了不同劑量阿托伐他汀、3種脂肪因子治療前后水平波動(dòng)與神經(jīng)功能改善程度間的相關(guān)性。

脂肪組織在生理?xiàng)l件下可以脈沖式地分泌一系列脂肪因子進(jìn)入循環(huán)，調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等[11]。急性腦梗死患者體內(nèi)脂肪因子具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確，但該類患者由于腦組織梗死繼發(fā)炎癥損傷引起中樞調(diào)節(jié)功能紊亂，體內(nèi)脂肪組織合成和分泌功能失控，則會(huì)導(dǎo)致一些促炎性的脂肪因子大量分泌，而抗炎性的脂肪因子分泌受到抑制[12]。研究發(fā)現(xiàn),急性腦梗死患者經(jīng)治療后3種脂肪因子（趨化素、脂聯(lián)素和vaspin）波動(dòng)幅度與神經(jīng)功能評(píng)分（FMA評(píng)分，NIHSS評(píng)分和Barthel評(píng)分）的改善密切相關(guān)。我們的前期研究和其它學(xué)者的研究均已證實(shí)這3種脂肪因子在急性腦梗死患者發(fā)病后水平出現(xiàn)異常改變。有研究通過(guò)探討脂聯(lián)素受體2（ADIPOR2）基因多態(tài)性、脂聯(lián)素水平、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與GG基因型相比，AA、AG基因型脂聯(lián)素水平明顯降低，該類患者缺乏脂聯(lián)素的抗炎保護(hù)，因此ADIPOR2基因多態(tài)性可能是我國(guó)漢族人動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)病的一個(gè)基因位點(diǎn)[13]。也有研究報(bào)道急性腦梗死時(shí)脂聯(lián)素下降，導(dǎo)致脂聯(lián)素下游調(diào)控的可溶性細(xì)胞間黏附分子1明顯升高，進(jìn)而加重神經(jīng)損傷[14]。

vaspin在內(nèi)臟脂肪中高度特異性表達(dá)，可以通過(guò)旁分泌或是自分泌促進(jìn)血管新生。vaspin與缺血性腦血管病密切相關(guān)，血清vaspin降低而減弱了預(yù)防缺血性腦血管病發(fā)生的作用，可能是通過(guò)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)而抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移，從而緩解動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[15]。因此，本研究加入了vaspin作為觀察指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者經(jīng)過(guò)治療后vaspin水平明顯回升，上升幅度與阿托伐他汀劑量高低明顯相關(guān)。他汀類藥物治療可以明顯提高脂聯(lián)素和降低趨化素水平，進(jìn)而改善體內(nèi)抗炎或促炎平衡[5]。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀可以改善趨化素、脂聯(lián)素和vaspin的異常波動(dòng)，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

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