甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒手足口病并發(fā)心肌炎的臨床療效

趙維果，程思思，趙允

手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD）是一種由腸道病毒感染引起的急性出疹性傳染病，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱和手、足、臀起疹、水皰以及口腔皰疹、潰瘍?yōu)橹?，具有傳播快，感染性?qiáng)等特點(diǎn)，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，以3歲以下年齡組發(fā)病率最高［1］。HFMD主要經(jīng)糞-口途經(jīng)和呼吸道途徑進(jìn)行傳播，致病病毒為腸道病毒Coxal6和EV17，普通型HFMD有自限性，部分累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者導(dǎo)致重癥HFMD，極少部分重癥患兒病情進(jìn)展迅速，易導(dǎo)致腦膜炎、腦脊髓炎、肺水腫，進(jìn)而引起呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭，最終導(dǎo)致患兒死亡［2］。心肌炎是HFMD較常見的一種并發(fā)癥，主要以支持治療和抗病毒治療為主，尚無特效治療方法［3］。本研究旨在觀察甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒HFMD并發(fā)心肌炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2017年1月石家莊市欒城人民醫(yī)院兒科、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院兒科、石家莊市第二醫(yī)院兒科收治的HFMD并發(fā)心肌炎患兒60例，均符合衛(wèi)生部頒布的《手足口病診療指南（2010年版）》［4］中的HFMD并發(fā)心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜7歲；（2）發(fā)病后未使用激素類藥物、抗生素或進(jìn)行被動(dòng)免疫治療。排除合并嚴(yán)重心、肺、肝等臟器性疾病患兒。按照隨機(jī)分組原則將所有患兒分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組患兒中男13例，女17例；年齡5個(gè)月～6歲，平均年齡（2.8±2.1）歲；平均體溫（38.2±1.4）℃。觀察組患兒中男15例，女15例；年齡6個(gè)月～6歲，平均年齡（2.5±2.1）歲；平均體溫（38.2±1.6）℃。兩組患兒性別（χ2=0.268）、年齡（t=0.553）、體溫（t=0.026）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患兒家長對(duì)本研究知情同意，本研究經(jīng)石家莊市欒城人民醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、石家莊市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患兒體溫達(dá)到38.5 ℃時(shí)進(jìn)行物理降溫或口服布洛芬混懸液，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞10.0×109/L時(shí)給予抗生素（頭孢克洛干混懸劑或阿奇霉素干混懸劑）治療；常規(guī)對(duì)癥治療包括三磷酸腺苷（江西科倫藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052584）20 mg/d、輔酶A（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H41021372）100 U/d、1，6二磷 酸 果 糖（Biomedica Foscama Industria Chimico Farmaceutica S.p.A 生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào) H20100111）200 mg·kg-1·d-1，并要求患兒適當(dāng)休息，清淡飲食，做好口腔和皮膚護(hù)理，注意隔離和避免交叉感染。對(duì)照組患兒在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20130301）10 mg·kg-1·d-1，于 30 min 內(nèi)靜脈注射完畢，連續(xù)治療 3 d 后減量為 1～2 mg·kg-1·d-1；觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用人免疫球蛋白（四川遠(yuǎn)大蜀陽藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20060063）400 mg·kg-1·d-1靜脈注射。兩組患兒均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 總有效率 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后患兒臨床癥狀完全消失，無新發(fā)皮疹及皰疹，體溫恢復(fù)正常，心電圖無異常，心臟無擴(kuò)大；有效：治療后患兒臨床癥狀明顯改善，皮疹、口腔潰瘍減少或消失，體溫基本恢復(fù)正常，心電圖異常及心臟擴(kuò)大好轉(zhuǎn)；無效：治療后患者病情未見改善或出現(xiàn)惡化，心電圖仍有異常?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 分別于治療前后在相同環(huán)境下抽取兩組患兒晨起空腹肘靜脈血 5 ml，3 000 r/min 離心 5 min（離心半徑10 cm），留取上清液待測(cè)。（1）采用比濁法檢測(cè)心肌酶水平，包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）；（2）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)炎性因子〔包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）〕及免疫球蛋白〔包括免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）〕水平；（3）采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞比值。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒總有效率比較 觀察組患兒總有效率為83.3%，高于對(duì)照組的60.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后心肌酶比較 治療前兩組患兒AST、LDH、CK、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒AST、LDH、CK、CK-MB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較 治療前兩組患兒CRP、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較（）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后炎性因子水平比較（）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 30.1±3.3 22.2±2.9 3.75±0.34 2.55±0.26觀察組 30 29.8±3.2 9.2±1.4 3.79±0.32 1.35±0.15 t值 0.401 21.768 0.469 21.897 P值 0.690 ＜0.001 0.641 ＜0.001

2.4 兩組患兒治療前后免疫球蛋白水平比較 治療前兩組患兒IgA、IgG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒IgA、IgG水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表 3）。

表3 兩組患兒治療前后免疫球蛋白水平比較（，g/L）Table 3 Comparison of immune globulin between the two groups before and after treatment

表3 兩組患兒治療前后免疫球蛋白水平比較（，g/L）Table 3 Comparison of immune globulin between the two groups before and after treatment

注：IgA=免疫球蛋白A，IgG=免疫球蛋白G

組別 例數(shù) IgA IgG治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 0.53±0.09 0.73±0.20 5.63±0.61 6.29±0.38觀察組 30 0.54±0.08 1.06±0.25 5.64±0.59 6.95±0.42 t值 0.455 21.768 0.065 6.382 P 值 0.651 ＜0.001 0.949 ＜0.001

2.5 兩組患兒治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 治療前兩組患兒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患兒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)、/細(xì)胞比值高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間兩組患兒無一例發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

HFMD是兒科常見病，也是小兒常見急性出疹性傳染病之一，常由Coxal6病毒和EV17病毒引起，當(dāng)病毒侵犯心肌時(shí)易引發(fā)心肌炎，目前針對(duì)HFMD并發(fā)心肌炎的治療多以對(duì)癥治療和抗病毒治療為主，但整體治療效果不甚理想［5-6］。

甲潑尼龍是一種合成的糖皮質(zhì)激素，屬中效類激素，可與胞質(zhì)內(nèi)特異性受體結(jié)合并有效調(diào)節(jié)免疫機(jī)制、拮抗炎性遞質(zhì)、抑制細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而緩解炎性反應(yīng)［7-8］。大劑量甲潑尼龍沖擊治療可最大程度地發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)風(fēng)暴作用，迅速控制病情，改善肺水腫、腦水腫、循環(huán)衰竭等［9-10］。丙種球蛋白是從健康人血漿中提取的，經(jīng)靜脈給藥后可迅速提高機(jī)體IgG水平，可直接中和毒素，阻止病毒在體內(nèi)復(fù)制，輔助殺傷病原體［11-12］。HFMD并發(fā)心肌炎是病毒性心肌炎，有研究表明，免疫損傷機(jī)制在病毒性心肌炎中具有重要作用，而不同免疫因子浸潤則會(huì)改變心肌局部免疫微環(huán)境，誘發(fā)心肌炎的發(fā)生［13-14］。由此可見，HFMD并發(fā)心肌炎與炎性反應(yīng)和免疫損傷機(jī)制有關(guān)。

表1 兩組患兒治療前后心肌酶比較（，U/L）Table 1 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

表1 兩組患兒治療前后心肌酶比較（，U/L）Table 1 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

注：AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，LDH=乳酸脫氫酶，CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

組別 例數(shù) AST LDH CK CK-MB治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 68.7±4.5 42.4±3.8 66.6±4.9 44.2±5.13 283.4±27.8 248.2±22.4 47.8±5.3 30.7±3.6觀察組 30 69.3±4.7 31.7±4.2 67.4±5.0 39.7±3.6 294.3±29.7 221.1±17.9 48.5±4.7 22.6±2.9 t值 0.513 10.437 0.654 4.019 1.462 5.166 0.573 9.542 P值 0.610 ＜0.001 0.516 ＜0.001 0.149 ＜0.001 0.569 ＜0.001

表4 兩組患兒治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of cellular immunologic parameters between two groups before and after treatment

表4 兩組患兒治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of cellular immunologic parameters between two groups before and after treatment

++++細(xì)胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 47.38±3.19 55.13±5.15 26.38±2.73 30.66±2.47 1.22±0.26 1.44±0.26觀察組 30 46.99±3.25 65.33±5.69 26.95±2.53 35.96±2.59 1.24±0.28 1.69±0.27 t值 0.469 7.280 0.839 8.111 0.287 3.653 P值 0.641 ＜0.001 0.405 ＜0.001 0.775 0.001組別 例數(shù) CD3細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4/CD8

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒總有效率高于對(duì)照組，提示甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白可有效改善HFMD并發(fā)心肌炎患兒臨床癥狀，促進(jìn)心電圖恢復(fù)正常，減輕心臟擴(kuò)大。AST、LDH、CK、CK-MB水平是臨床判斷心肌損傷程度和治療效果的指標(biāo)［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒AST、LDH、CK、CK-MB水平低于對(duì)照組，提示甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白可有效減輕HFMD并發(fā)心肌炎患兒心肌損傷程度。CRP和TNF-α是臨床常用的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)時(shí)其水平急劇升高［16］。IgA、IgG和細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)、/細(xì)胞比值可反映機(jī)體免疫功能［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，IgA、IgG水平及細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞分?jǐn)?shù)、細(xì)胞比值高于對(duì)照組，且治療期間未發(fā)生不良反應(yīng)，說明甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白能夠有效減輕HFMD并發(fā)心肌炎患兒炎性反應(yīng)，提高患兒免疫水平和細(xì)胞免疫水平，分析其原因可能為：HFMD并發(fā)心肌炎時(shí)，病毒選擇性損傷、、淋巴細(xì)胞，造成免疫功能紊亂，而丙種球蛋白能夠增強(qiáng)抗原識(shí)別能力、調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，可中和致病抗體，促進(jìn)機(jī)體抗原體系形成和恢復(fù)，并可減輕心肌損傷，進(jìn)而改善患兒免疫功能。既往研究顯示，早期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白可有效改善小兒重癥病毒性心肌炎患兒心肌功能，提高臨床療效［18］，本研究結(jié)果與之相似，但不同的是，該研究并未對(duì)原發(fā)病類型進(jìn)行分層研究，但對(duì)炎性因子和免疫功能指標(biāo)進(jìn)行了觀察，進(jìn)一步證實(shí)甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒HFMD并發(fā)心肌炎的臨床療效。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白可有效提高小兒HFMD并發(fā)心肌炎臨床療效，減輕心肌損傷、炎性反應(yīng)并改善免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量較小，存在一定選擇偏倚，激素沖擊療法可能帶來的不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期并發(fā)癥等還需要繼續(xù)隨訪觀察。