曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾對(duì)病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者雙腔起搏器植入術(shù)后心房顫動(dòng)的防治效果

包品

起搏器的應(yīng)用提高了房室傳導(dǎo)阻滯（AVB）和病態(tài)竇房結(jié)綜合征（SSS）等病理性心動(dòng)過緩患者的生存率和生命質(zhì)量，且雙腔起搏器的效果優(yōu)于傳統(tǒng)單腔起搏器［1］，但SSS患者起搏器（包括雙腔起搏器）植入術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生率仍然較高，而心房顫動(dòng)的發(fā)生可導(dǎo)致左心收縮功能減退、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高并影響起搏器正常工作，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者死亡。如何進(jìn)一步降低起搏器植入術(shù)后患者心房顫動(dòng)發(fā)生率是臨床研究熱點(diǎn)問題之一［2］。美托洛爾是控制心房顫動(dòng)心室率的首選藥物，臨床療效較好；曲美他嗪是一種新型抗心肌缺血藥物，近年來被廣泛應(yīng)用于治療心力衰竭［3-4］，但目前關(guān)于曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾防治起搏器植入術(shù)后患者心房顫動(dòng)的研究報(bào)道較少。本研究旨在分析曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾對(duì)SSS患者雙腔起搏器植入術(shù)后心房顫動(dòng)的防治效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；未發(fā)現(xiàn)術(shù)后氣胸、感染、電極脫位等并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有心房顫動(dòng)發(fā)作史者；合并先天性心臟病、冠心病、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等嚴(yán)重心血管疾病者；伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并血液和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；合并惡性腫瘤或其他可能影響研究結(jié)果的疾病者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 選取2016年3月—2017年3月在大連市第三人民醫(yī)院行雙腔起搏器植入術(shù)的SSS患者87例，均符合第8版《內(nèi)科學(xué)》［5］中的SSS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并具備起搏器植入Ⅰ類適應(yīng)證［6］。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組42例和觀察組45例。對(duì)照組患者中男25例，女17例；年齡（61.7±13.1）歲；病程（2.3±0.7）年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?9例，糖尿病2例，高脂血癥8例。觀察組患者中男28例，女17例；年齡（60.9±12.9）歲；病程（2.2±0.6）年，基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?4例，糖尿病3例，高脂血癥7例。兩組患者性別（χ2=0.066）、年齡（t=0.287）、病程（t=0.717）、基礎(chǔ)疾?。é?=0.912）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，本研究經(jīng)大連市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 方法 兩組患者采用常規(guī)方法植入雙腔起搏器（Sigma SDR303），每臺(tái)機(jī)器均開啟自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換、存儲(chǔ)和心房高頻事件（AHREs）監(jiān)測(cè)功能，術(shù)后進(jìn)行常規(guī)程控，并結(jié)合基礎(chǔ)疾病和一般情況給予對(duì)癥治療，包括控制血壓、血糖、血脂和營(yíng)養(yǎng)心肌等。對(duì)照組患者術(shù)后90 d給予琥珀酸美托洛爾緩釋片（瑞典AstraZeneca AB公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：1611048）口服，47.5 mg/次，1次/d；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸曲美他嗪片（天津施維雅制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：2009674）口服，20 mg/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月，治療期間囑患者不可服用其他類型抗心律失常藥物，擅自服用藥物者予以剔除。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)和心房顫動(dòng)負(fù)荷 比較兩組患者治療前后心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)和心房顫動(dòng)負(fù)荷。

1.4.2 左心室功能指標(biāo) 采用超聲心動(dòng)圖檢查記錄兩組患者治療前后左心室功能指標(biāo)，包括舒張?jiān)缙诔溆逅俣龋‥峰）、舒張晚期充盈峰速度（A峰）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

1.4.3 心肌酶譜 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血 5 ml，靜置后 3 500 r/min 離心 5 min（離心半徑 10 cm），取上層清液并置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，采用酶動(dòng)力法檢測(cè)心肌酶譜，包括乳酸脫氧酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。

1.4.4 炎性因子 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血 5 ml，靜置后 3 500 r/min 離心 5 min（離心半徑 10 cm），取上層清液并置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)，采用免疫透射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP），采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)白介素6（IL-6）。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)和心房顫動(dòng)負(fù)荷 治療前兩組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)、心房顫動(dòng)負(fù)荷比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、心房顫動(dòng)負(fù)荷低于對(duì)照組，起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 左心室功能指標(biāo) 治療前兩組患者E峰、A峰、LVEF、LVEDD及治療后A峰比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者E峰快于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，LVEDD長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 心肌酶譜 治療前兩組患者血清LDH、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清LDH、CK-MB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 炎性因子 治療前兩組患者血清CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、IL-6水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.244，P＞0.05，見表5）。

表3 兩組患者治療前后心肌酶譜比較（，U/L）Table 3 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心肌酶譜比較（，U/L）Table 3 Comparison of myocardial enzymes between the two groups before and after treatment

注：LDH=乳酸脫氧酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

組別 例數(shù) LDH CK-MB治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 283.2±40.2 248.2±60.2 27.0±6.5 24.4±5.3觀察組 45 281.2±45.0 223.5±50.1 27.2±5.1 21.6±4.4 t值 0.211 2.087 0.169 2.733 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6

組別 例數(shù) CRP（mg/L） IL-6（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 7.3±1.3 3.3±1.0 142.1±47.1 110.3±34.2觀察組 45 7.5±1.6 2.5±0.9 141.2±45.0 88.2±30.5 t值 0.361 3.125 0.087 3.180 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

心房顫動(dòng)是起搏器植入術(shù)后常見并發(fā)癥之一，如果不能得到及時(shí)控制，可能影響起搏器的正常使用，并威脅患者生命安全。臨床上不僅存在有癥狀的心房顫動(dòng)，還有較大比例的無癥狀心房顫動(dòng)，其發(fā)病隱匿，無明顯心悸、胸悶、頭暈等臨床表現(xiàn)，僅通過起搏器的AHREs監(jiān)測(cè)功能而被記錄、存儲(chǔ)和診斷。心房顫動(dòng)形成機(jī)制假說包括局部驅(qū)動(dòng)伴向周圍的顫動(dòng)樣傳導(dǎo)、鉀離子通道的“失控”使進(jìn)出心臟細(xì)胞的鉀離子明顯增多等；另外，心房電重構(gòu)、炎性遞質(zhì)介導(dǎo)、自主神經(jīng)功能障礙等均可能是導(dǎo)致心房顫動(dòng)的重要原因。雙腔起搏器植入術(shù)后，長(zhǎng)期右心室起搏可能會(huì)導(dǎo)致心室收縮和舒張功能改變，甚至使心臟擴(kuò)大，左心房負(fù)荷增大，從而引發(fā)心房顫動(dòng)，導(dǎo)致血栓栓塞等一系列并發(fā)癥［7］，與目前心房顫動(dòng)形成機(jī)制假說不同，因此，雖然導(dǎo)管射頻消融術(shù)是心房顫動(dòng)的根治療法之一，但對(duì)于起搏器植入術(shù)后心房顫動(dòng)的治療效果十分有限，且費(fèi)用高昂，臨床應(yīng)用受限。

表1 兩組患者治療前后心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)和心房顫動(dòng)負(fù)荷比較Table 1 Comparison of incidence of atrial fibrillation and asymptomatic atrial fibrillation，number of automatic mode switch of pacemaker and atrial fibrillation load between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后左心室功能指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of left ventricular function indicators between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后左心室功能指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of left ventricular function indicators between the two groups before and after treatment

注：E峰=舒張?jiān)缙诔溆逅俣龋珹峰=舒張晚期充盈峰速度，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑

E峰（cm/s） A峰（cm/s） LVEF（%） LVEDD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 60.6±10.5 67.1±8.5 58.0±6.8 56.1±8.2 41.2±10.2 46.2±10.1 50.0±7.1 53.5±6.1觀察組 45 60.4±9.4 72.4±11.2 58.2±6.1 54.2±5.7 42.1±9.4 51.2±10.4 49.2±6.3 56.1±5.2 t值 0.070 2.440 0.123 1.269 0.432 2.687 0.533 2.143 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

目前，臨床上對(duì)起搏器術(shù)后心房顫動(dòng)的防治仍然以藥物為主。美托洛爾是選擇性β-受體阻滯劑，可有效提高迷走神經(jīng)興奮性，降低交感神經(jīng)興奮性，改善心臟自主神經(jīng)功能，還可阻斷內(nèi)源性兒茶酚胺的分泌，減慢心率，降低心肌耗氧量，繼而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)恢復(fù)正常調(diào)節(jié)作用［8］，是控制心房顫動(dòng)心室率的首選藥物之一，雖然其無法降低患者全因病死率，但不良反應(yīng)較少，患者耐受性好，因此臨床應(yīng)用十分廣泛。曲美他嗪是一種具有抗心肌缺血作用的哌嗪類衍生物，可有效減輕細(xì)胞缺氧并改善心肌缺血時(shí)能量代謝，抑制氧自由基生成，維持正常的ATP水平，保證心臟生物學(xué)活動(dòng)能量需求，糾正離子泵和相關(guān)離子通道的“失控”情況，有利于改善心肌能量代謝，提高心室射血能力。有研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪還可增強(qiáng)心房組織中一氧化氮合酶的活性，從而改善心房組織代謝［9］。

心房顫動(dòng)多發(fā)生于睡眠期間，且大多數(shù)無法被察覺，一般的動(dòng)態(tài)心電圖也無法實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，起搏器的AHREs監(jiān)測(cè)功能具有較高的靈敏度和特異度，有利于檢出各種類型心房顫動(dòng)［10］。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)、心房顫動(dòng)負(fù)荷間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與相關(guān)研究報(bào)道相符［11-12］，提示SSS患者雙腔起搏器植入術(shù)后可能發(fā)生伴有明顯癥狀的心房顫動(dòng)，也可能出現(xiàn)無癥狀心房顫動(dòng)；治療后觀察組患者心房顫動(dòng)發(fā)生率、無癥狀心房顫動(dòng)發(fā)生率、心房顫動(dòng)負(fù)荷低于對(duì)照組，起搏器自動(dòng)模式轉(zhuǎn)換次數(shù)少于對(duì)照組，說明曲美他嗪聯(lián)合美洛托爾可有效預(yù)防SSS患者雙腔起搏器植入術(shù)后心房顫動(dòng)和無癥狀心房顫動(dòng)的發(fā)生，與陳瑒等［13］研究結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者E峰快于對(duì)照組，LVEF高于對(duì)照組，LVEDD長(zhǎng)于對(duì)照組，說明曲美他嗪聯(lián)合美洛托爾可有效改善SSS患者雙腔起搏器植入術(shù)后左心室功能，抑制心室重構(gòu)，從而預(yù)防心房顫動(dòng)和無癥狀心房顫動(dòng)的發(fā)生，分析其原因可能與曲美他嗪對(duì)鈣泵功能有調(diào)節(jié)作用有關(guān)。LDH、CK-MB水平升高說明可能存在心肌損傷，并可通過其升高幅度判斷心肌損傷程度［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清LDH、CK-MB水平低于對(duì)照組，提示曲美他嗪聯(lián)合美洛托爾可有效減輕SSS患者雙腔起搏器植入術(shù)后心肌損傷，與吳中杰等［15］研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清CRP、IL-6水平低于對(duì)照組，其原因可能是因曲美他嗪抑制白細(xì)胞向缺血部位的聚集，并抑制中性粒細(xì)胞和血小板活性，從而提高迷走神經(jīng)興奮性，進(jìn)而控制炎性遞質(zhì)侵襲［16］，但這一作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，說明曲美他嗪在保證臨床療效同時(shí)并未增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾可有效減少SSS患者雙腔起搏器植入術(shù)后心房顫動(dòng)、無癥狀心房顫動(dòng)的發(fā)生，有利于改善左心室功能，減輕心肌損傷及炎性反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究為單中心研究，樣本量較小且觀察時(shí)間較短，結(jié)果結(jié)論需在今后通過多中心、大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。