苦碟子注射液與丹參注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛患者有效性及安全性的Meta分析

徐江林，習(xí)元堂，岑延佑，張卓，胡月，洪創(chuàng)雄

不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）指介于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死之間的臨床狀態(tài)，主要臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重陣發(fā)性心前區(qū)悶痛，可達(dá)半小時(shí)，靜息狀態(tài)下也可發(fā)生，具有起病急、病情重、病死率高等特點(diǎn)，其主要發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展使冠狀動(dòng)脈狹窄及血小板聚集、血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣等引起心肌缺血缺氧而導(dǎo)致的心絞痛［1］?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2017》指出，我國(guó)心血管病現(xiàn)患人數(shù)為2.9億，其中冠心病1 100萬(wàn)；2015年，心血管病病死率仍居疾病死亡構(gòu)成的首位，高于腫瘤及其他疾?。?］。UAP是冠心病常見(jiàn)類型，其防治已成為全球范圍內(nèi)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。目前，西藥是治療UAP的主要手段之一，但西藥存在不良反應(yīng)、成本高及患者不耐受性等問(wèn)題，故尋求補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)成為治療UAP的熱點(diǎn)［3］。

中醫(yī)學(xué)是補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)的重要組成部分。研究表明，與其他傳統(tǒng)中藥劑型相比，中藥注射液具有作用迅速、療效確切、生物利用度高、無(wú)消化道吸收過(guò)程等優(yōu)點(diǎn)［4］。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療UAP的整體優(yōu)勢(shì)逐漸受到全球關(guān)注［5-7］?？嗟幼⑸湟汉偷⒆⑸湟菏桥R床治療UAP的常用中藥注射劑［8-9］，但目前尚缺乏多中心、大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）證實(shí)苦碟子注射液與丹參注射液治療UAP的有效性和安全性。因此，本研究采用Meta分析方法旨在評(píng)價(jià)苦碟子注射液與丹參注射液治療UAP的有效性及安全性，以期為苦碟子注射液與丹參注射液治療UAP提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018-03-01。英文檢索詞：“Kudiezi”“Ixeris Sonchifolia Hance”“Danshen”“Salvia miltiorrhiza”“coronary heart disease”“angina pectoris”， 中文檢索詞：“丹參注射液”“苦碟子注射液”“冠心病心絞痛”“不穩(wěn)定型心絞痛”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：已公開(kāi)發(fā)表的RCT或臨床對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：UAP患者，UAP診斷符合《缺血性心臟病診斷的命名及標(biāo)準(zhǔn)——國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)/世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化專題組的聯(lián)合報(bào)告》［10］或中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)及中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》［11］。（3）干預(yù)措施：苦碟子注射液組采用常規(guī)治療聯(lián)合苦碟子注射液，丹參注射液組采用常規(guī)治療聯(lián)合丹參注射液，對(duì)照組采用常規(guī)治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：心絞痛改善效果及心電圖改善效果。心絞痛改善效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［11］：以心絞痛癥狀消失或發(fā)作次數(shù)減少≥80%為顯效，以心絞痛癥狀消失或發(fā)作次數(shù)減少50%～79%為有效，以心絞痛癥狀消失或發(fā)作次數(shù)減少＜50%為無(wú)效。心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［11］：以缺血性ST段恢復(fù)至正常為有效，以ST段回升0.05 mV、T波變淺＞50%或平坦變?yōu)橹绷橛行В許T段及T波未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）排除伴急性心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭、有出血傾向及嚴(yán)重肝腎疾病者。（2）排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及基因研究。（3）干預(yù)措施混雜中藥、湯劑、針灸等其他中醫(yī)藥治療手段的文獻(xiàn)。（4）重復(fù)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)重復(fù)可疑文獻(xiàn)；（5）不能獲取全文文獻(xiàn)；（6）數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整、無(wú)法提取數(shù)據(jù)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) （1）由兩名研究員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如有分歧則通過(guò)討論或與第3位研究員協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、療程、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。（2）采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法［12］評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)分組方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示；各文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P≥0.10且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P＜0.10且I2＞50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)3 248篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)2 008篇，閱讀題目和摘要排除1 126篇，閱讀全文排除96篇，最終納入18篇文獻(xiàn)［13-30］，均為中文文獻(xiàn)，共包括1 839例患者。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1～2。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 16 篇文獻(xiàn)［13，15-21，23-30］提及隨機(jī)分組，其中2篇文獻(xiàn)［17，29］隨機(jī)分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法；18篇文獻(xiàn)均未提及分配方案隱藏、盲法及選擇性報(bào)告研究結(jié)果，僅1篇文獻(xiàn)［22］未提及結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，其他偏倚來(lái)源均不清楚；總體上，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定的研究占較大比例，低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究占較小比例，無(wú)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究（見(jiàn)圖2），說(shuō)明納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量一般。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛改善效果 11篇文獻(xiàn)［13-23］報(bào)道了苦碟子注射液治療UAP的心絞痛改善效果，包括1 144例患者，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.94，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，苦碟子注射液組心絞痛改善總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=4.17，95%CI=（2.83，6.14），P＜0.000 01，見(jiàn)圖 3〕。7 篇文獻(xiàn)［24-30］報(bào)道了丹參注射液治療UAP的心絞痛改善效果，包括695例患者，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.89，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，丹參注射液組患者心絞痛改善總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=3.60，95%CI=（2.29，5.67），P＜0.000 01，見(jiàn)圖 4〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（采用苦碟子注射液治療患者）Table 1 General characteristics of the involved literatures

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征（采用丹參注射液治療患者）Table 2 General characteristics of the involved literatures

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖Figure 2 Assessment of bias risk of the involved literatures

圖3 苦碟子注射液組與對(duì)照組患者心絞痛改善效果比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of improvement effect of angina pectoris between kudiezi group and control group

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 3 Quality evaluation results of the involved literatures

圖4 丹參注射液組與對(duì)照組患者心絞痛改善效果比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of improvement effect of angina pectoris between danshen group and control group

2.3.2 心電圖改善效果 4篇文獻(xiàn)［17，19-21］報(bào)道了苦碟子注射液治療UAP的心電圖干山效果，包括339例患者，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，苦碟子注射液組患者心電圖改善總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.53，95%CI=（1.59，4.05），P＜0.000 1，見(jiàn)圖 5〕。3篇文獻(xiàn)［24-26］報(bào)道了丹參注射液治療UAP的心電圖改善效果，包括346例患者，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I2=56%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，丹參注射液組患者心電圖改善總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.40，95%CI=（1.35，4.26），P=0.003，見(jiàn)圖6〕。

2.3.3 安全性分析 6篇文獻(xiàn)［13，15-16，19-21］報(bào)道苦碟子注射液治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余5篇文獻(xiàn)未報(bào)道苦碟子注射液治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。1篇文獻(xiàn)［24］報(bào)道丹參注射液治療期間出現(xiàn)發(fā)熱1例、頭暈2例、惡心腹脹2例，1篇文獻(xiàn)［26］報(bào)道丹參注射液治療期間出現(xiàn)搏動(dòng)性頭痛2例，程度不劇烈可耐受，3篇文獻(xiàn)［27，29-30］報(bào)道丹參注射液治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，其余2篇文獻(xiàn)未報(bào)道丹參注射液治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.3.4 發(fā)表偏倚 繪制報(bào)道心絞痛改善效果的漏斗圖，結(jié)果顯示，文獻(xiàn)分布基本對(duì)稱，提示報(bào)道心絞痛改善效果的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見(jiàn)圖7。

3 討論

圖5 苦碟子注射液組與對(duì)照組患者心電圖改善效果比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of improvement effect of electrocardiogram between kudiezi group and control group

圖6 丹參注射液組與對(duì)照組患者心電圖改善效果比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of improvement effect of electrocardiogram between danshen group and control group

圖7 報(bào)道心絞痛改善效果發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 7 Funnel plot for publication bias of involved literatures reported improvement effect of angina pectoris

UAP是心內(nèi)科常見(jiàn)急危重癥，其主要發(fā)病機(jī)制是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊基礎(chǔ)上炎性因子浸潤(rùn)使不穩(wěn)定斑塊變性破裂或糜爛、潰瘍，局部血栓形成、血管收縮等導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流不充盈或中斷，進(jìn)而引起急性或亞急性心肌供氧減少［31］。目前，西藥是治療UAP的主要手段之一，但西藥存在不良反應(yīng)、成本高及患者不耐受性等問(wèn)題［3］。而與西藥相比，中藥具有作用溫和、安全性高等特點(diǎn)。

苦碟子注射液和丹參注射液是臨床治療UAP的常用中藥注射劑?？嗟幼⑸湟旱挠行С煞窒佘占包S酮類物質(zhì)具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠狀動(dòng)脈血流、抑制血栓形成等作用，進(jìn)而可提高心肌供氧能力及降低心肌耗氧量；此外，其還能通過(guò)降低血脂、血液黏稠度及抑制血小板聚集而發(fā)揮抗凝作用，從而保護(hù)缺氧心肌［32］。丹參注射液的主要活性成分為丹參素、原兒茶醛、丹酚酸、咖啡酸、迷迭香酸等水溶性化合物，多成分協(xié)同使其具有改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等多重藥理作用［9］。丹參注射液治療UAP的主要藥理作用如下：（1）通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降低血管阻力而增加冠狀動(dòng)脈血流量及心肌血流量；（2）可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，如降低血小板聚集性、抗凝血、鈣拮抗、抑制成纖維細(xì)胞增殖和分泌基質(zhì)等；（3）心肌局部缺血缺氧時(shí)，可降低心肌收縮活性和耗氧量；（4）通過(guò)提高心肌組織中高能磷酸化合物含量而保護(hù)缺氧心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)［33］。但目前尚缺乏多中心、大樣本量RCT證實(shí)苦碟子注射液與丹參注射液治療UAP的有效性和安全性。

本Meta分析結(jié)果顯示，苦碟子注射液組心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率高于對(duì)照組，丹參注射液組患者心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率高于對(duì)照組，提示與常規(guī)治療相比，苦碟子注射液和丹參注射液聯(lián)合常規(guī)治療均能有效提高UAP患者心絞痛改善效果及心電圖改善效果。本Meta分析結(jié)果還顯示，苦碟子注射液安全性可能高于丹參注射液。

綜上所述，現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)表明，與常規(guī)治療相比，苦碟子注射液與丹參注射液聯(lián)合常規(guī)治療均能有效提高UAP患者心絞痛改善效果及心電圖改善效果，而苦碟子注射液安全性可能高于丹參注射液。但本Meta分析仍存在以下局限性：（1）納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且研究質(zhì)量不高，可能存在發(fā)表偏倚；（2）納入文獻(xiàn)中苦碟子注射液與丹參注射液的治療療程及使用劑量不一致；（3）納入文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間均≤3個(gè)月，缺乏長(zhǎng)期隨訪資料，故尚不能評(píng)價(jià)苦碟子注射液與丹參注射液治療UAP的遠(yuǎn)期療效及長(zhǎng)期安全性。因此，本Meta分析結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、大樣本量雙盲RCT進(jìn)一步證實(shí)。