生酮飲食治療兒童難治性癲癇的臨床研究

許海泉

摘 要：目的 對(duì)生酮飲食治療小兒難治性癲癎的療效及安全性研究。方法 選取自2012年8月～2017年3月天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科74例難治性癲癇患兒，使用生酮飲食方案進(jìn)行治療。隨訪治療3個(gè)月時(shí)臨床發(fā)作頻率及不良反應(yīng)。結(jié)果 65例（88.00%）堅(jiān)持治療3個(gè)月，其中30例（46.20%）癲癇發(fā)作減少>50.00%，11例（16.90%）發(fā)作完全緩解。治療期間的不良反應(yīng)包括低血糖、腹瀉、拒食、高血脂、腎結(jié)石等，可自行或經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。結(jié)論 生酮飲食方案治療小兒難治性癲癇有效且較安全。

關(guān)鍵詞：生酮飲食；兒童；難治性癲癇

中圖分類號(hào)：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.026

文章編號(hào)：1006-1959（2018）06-0083-04

Clinical Study of Ketogenic Diet in Children with Refractory Epilepsy

XU Hai-quan

（Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300074，China）

Abstract：Objective To study the efficacy and safety of ketogenic diet in the treatment of children with intractable epilepsy.Methods 74 children with refractory epilepsy at the Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital from August 2012 to March 2017 were selected and treated with a ketogenic diet.Clinical seizure frequency and adverse reactions at follow-up treatment for 3 months. Results 65 cases（88.00%）adhered to the treatment for 3 months，among which 30 cases（46.20%）had a >50.00% reduction in seizures and 11 cases（16.90%）had complete remission.Adverse reactions during treatment include hypoglycemia，diarrhea，antifeedant， hyperlipidemia，kidney stones，etc.，which can be relieved after self-treatment or symptomatic treatment.Conclusion The ketogenic diet regimen is effective and safe for the treatment of children with refractory epilepsy.

Key words：Ketogenic diet；Children；Refractory epilepsy

癲癇是常見(jiàn)的小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病，約20%～30%的癲癇患兒將發(fā)展成難治性癲癇[1]。目前難治性癲癇普遍采用國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2010年的定義：應(yīng)用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（單藥或聯(lián)合用藥），仍未能達(dá)到持續(xù)無(wú)發(fā)作者[2]。生酮飲食（ketogenic-diet，KD）是一種高脂肪、低碳水化合物、足夠蛋白質(zhì)的飲食方案，機(jī)體主要依靠脂肪代謝產(chǎn)生酮體來(lái)供應(yīng)能量。最早由Wilder于1921年報(bào)告該方法治療難治性癲，此后不斷有臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道， 療效確切。目前全球已有40多個(gè)國(guó)家開(kāi)展了生酮飲食治療，在美國(guó)多數(shù)癲癇中心均開(kāi)展了該療法[3]。選取2012年8月～2017年3月天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科使用生酮飲食治療74例難治性癲癇患兒，對(duì)其治療效果及安全性進(jìn)行了臨床觀察及分析，現(xiàn)分析如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取自2012年8月～2017年3月天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科74例難治性癲癇患兒，本次研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合難治性癲癇定義；②給予兩種或兩種以上抗癲癇藥物正規(guī)治療；③患兒發(fā)作無(wú)改善；④年齡>6月；⑤患兒家屬知情并簽署同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①脂肪代謝障礙性疾病；②無(wú)嚴(yán)重心、肺、血液系統(tǒng)疾病；③肝功能損害、高脂血癥、泌尿系結(jié)石等。其中男性40例，女性34例，年齡6月～11歲，平均年齡（25.83±19.75）月，體重7～51 kg，平均體重（13.84±5.56）kg，病程3月～7年，平均病程（14.32±12.45）月。

1.2方法 生酮飲食治療起始階段均在住院期間進(jìn)行。治療前完善血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、血脂、心電圖、泌尿系統(tǒng)B超、血氨及血氨基酸分析。禁食：入院后根據(jù)患兒年齡禁食12～24 h，監(jiān)測(cè)生命體征及血糖、血酮， 若血糖低于2.5 mmol/L， 予口服50%葡萄糖10～20 ml/次；當(dāng)血酮達(dá)到2 mmol/L時(shí)，開(kāi)始生酮飲食，并予枸櫞酸鉀及復(fù)合維生素制劑。生酮飲食比例為4∶1或3：1。治療期間根據(jù)患兒進(jìn)食、發(fā)作情況及血酮調(diào)整飲食比例，培訓(xùn)患兒家長(zhǎng)制作生酮飲食食品。

1.3隨訪 堅(jiān)持生酮飲食情況記錄生酮飲食期間患兒不良反應(yīng)及治療3月后癲癇發(fā)作情況。每月定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血酮及泌尿系統(tǒng)B超等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)效：治療后發(fā)作次數(shù)減少<50%；有效：減少≥50%；發(fā)作完全緩解：減少100%。

2結(jié)果

74例患兒中65例堅(jiān)持治療3個(gè)月，9例退出。65例患兒中30例（46.2%）發(fā)作減少≥50%，11例（16.9%）完全緩解，24例（36.9%）發(fā)作減少<50%。治療期間61例（82.4%）患兒出現(xiàn)1種或多種不良反應(yīng)，包括低血糖（54例）、腹瀉（38例）、拒食（24例）、高血脂（2例）及腎結(jié)石（1例）等。9例退出患兒主要原因?yàn)楦篂a及拒食，其中2例患兒由于家庭經(jīng)濟(jì)原因退出。

3討論

3.1癲癇為兒童神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，盡管不斷有新抗癲癇藥物應(yīng)用于臨床，以及開(kāi)展手術(shù)治療及迷走神經(jīng)刺激治療，仍有約20%～30%的癲癇患兒發(fā)展成難治性癲癇。生酮飲食于1921年首次應(yīng)用于癲癇的治療。隨后，由于苯巴比妥鈉等抗癲癇藥物的不斷問(wèn)世，生酮飲食的臨床應(yīng)用逐漸減少。上世紀(jì)90年代，由于癲癇耐藥性病例的增多和藥物不良反應(yīng)的影響，生酮飲食再次顯示出對(duì)癲癇，特別是難治性癲癇的特殊療效及較好的安全性。

3.2生酮飲食的作用機(jī)制 目前生酮飲食治療難治性癲癇的確切機(jī)制尚不完全清楚。許多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中乙酰乙酸、丙酮、β-羥丁酸等酮體均表現(xiàn)出了直接的抗驚厥作用[4，5]。研究表明酮體可以通過(guò)增加GABA水平及增強(qiáng)抑制性神經(jīng)傳遞而改變谷氨酸代謝，使得更多的谷氨酸通過(guò)谷氨酸脫羧酶轉(zhuǎn)變成GABA，增加的GABA合成與釋放導(dǎo)致放大的抑制性神經(jīng)傳遞[5]。近期一項(xiàng)研究提示生酮飲食可以抑制神經(jīng)元興奮性。β-羥丁酸及乙酰乙酸可以通過(guò)直接與氯離子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合突觸小泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而減少突觸前谷氨酸的釋放。使用鉀離子通道阻滯劑4-氨基吡啶可以誘發(fā)小鼠驚厥發(fā)作，而使用乙酰乙酸可以抑制4-氨基吡啶的作用。另外癲癇發(fā)作時(shí)線粒體能量代謝紊亂，產(chǎn)生活化氧自由基，而生酮飲食能明顯影響這些過(guò)程。除了增加能量供應(yīng)、ATP水平及多種參與線粒體代謝的酶的表達(dá)外，生酮飲食還能增加海馬區(qū)線粒體生物合成，提高還原型谷胱甘肽（GSH）水平以減輕氧化應(yīng)激損害。最近發(fā)現(xiàn)GSH的增加及相關(guān)改變有NF E2相關(guān)因子2（Nrf2）的參與。Nrf2是一種氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子，由細(xì)胞應(yīng)激活化，誘導(dǎo)包括GSH抗氧化路徑中基因多樣化表達(dá)。生酮飲食可以提高Nrf2表達(dá)以降低癲癇發(fā)作。生酮飲食還能增加脂肪酸氧化，增加腦中內(nèi)源性多不飽和脂肪酸水平，影響多種離子通道，如電壓門控鈉、鉀通道等，起到神經(jīng)保護(hù)及介導(dǎo)生酮飲食的抗驚厥作用。限制糖酵解也是生酮飲食抗驚厥作用的重要機(jī)制之一。由神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮引起的神經(jīng)傳導(dǎo)增加會(huì)導(dǎo)致三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物如谷氨酸及GABA的前體α酮戊二酸減少。驚厥發(fā)作通過(guò)消耗乙酰輔酶A進(jìn)一步減少這些神經(jīng)遞質(zhì)及ATP的生成。生酮飲食可以減少糖酵解，通過(guò)脂肪酸及酮體氧化回補(bǔ)三羧酸循環(huán)，增加GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的生成及ATP的產(chǎn)生，降低驚厥易感性。β-羥丁酸還是FFA3的激動(dòng)劑，通過(guò)FFA3可以抑制N型鈣通道，減少谷氨酸釋放。最近研究顯示，酮體還能夠提高鈣誘導(dǎo)線粒體通透性變化閾值，降低線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeablity transition pore，mPTP）活性，起到抗驚厥作用[6]。除了抗驚厥作用外，生酮飲食還具有神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Bdnf）能幫助刺激及控制神經(jīng)發(fā)生[7-9]，對(duì)長(zhǎng)期記憶起到重要作用[10]，高脂飲食能增加海馬Bdnf mRNA的表達(dá)[11]。生酮飲食能增強(qiáng)成年小鼠的社會(huì)行為能力及前腦神經(jīng)元活化[12]，通過(guò)調(diào)節(jié)cPLA2、叢生蛋白及自發(fā)吞噬相關(guān)基因表達(dá)，恢復(fù)驚厥導(dǎo)致的神經(jīng)病理改變及認(rèn)知損害[13]。酮體還可以通過(guò)誘導(dǎo)抗氧化物NAD（P）H 脫氫酶1 （NQO1） 和超氧化物歧化酶 （SOD1/2）的表達(dá)來(lái)減輕氧化應(yīng)激造成的線粒體功能障礙[14]。生酮飲食通過(guò)激活神經(jīng)組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1），降低下丘腦雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體（mTORC1）活性來(lái)促進(jìn)腦大分子自發(fā)吞噬作用，清除受損線粒體，起到神經(jīng)保護(hù)作用[15]。此外還可以通過(guò)激活KATP通道修復(fù)氧化應(yīng)激對(duì)海馬的損傷[16]。

3.3 生酮飲食的有效性 2006年Kossoff等發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)20例難治性癲癇患兒進(jìn)行生酮飲食治療6個(gè)月后65%的患兒發(fā)作減少50%以上，35%發(fā)作減少90%以上[17]。2008年他們報(bào)道使用生酮飲食治療嬰兒痙攣，可使2/3患兒痙攣發(fā)作完全緩解，復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)率均低于促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）組[18]。之后再次報(bào)道了87例接受生酮飲食治療患兒的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，經(jīng)過(guò)平均19.9個(gè)月的治療，55%患兒在治療6個(gè)月后發(fā)作減少50%以上，35%患兒無(wú)發(fā)作[19]。Wibisono等對(duì)10年內(nèi)48例使用生酮飲食治療的難治性癲癇患兒進(jìn)行了回顧性研究，3例（6%）發(fā)作完全緩解，35例（72%）發(fā)作減少50%～90%。其中33例癲癇性腦病患兒中26例（79%）發(fā)作減少50%以上。均提示生酮飲食對(duì)于難治性癲癇有較好療效[20]。本研究中65例堅(jiān)持治療3個(gè)月以上的患兒中41例（63.1%）患兒發(fā)作減少50%以上甚至達(dá)到完全緩解，再次證實(shí)生酮飲食對(duì)于難治性癲癇的有效性，與國(guó)外研究結(jié)果一致。

3.4生酮飲食的安全性 生酮飲食近期不良反應(yīng)包括暫時(shí)性低血糖、脫水、胃腸道不適、拒食等，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)包括高脂血癥、低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松等。Abigail等觀察158例使用生酮飲食治療的難治性癲癇患兒發(fā)現(xiàn)，80%患兒出現(xiàn)不同不良反應(yīng)。最常見(jiàn)者為胃腸道反應(yīng)，占42%，其他依次為拒食（46例）、乏力（44例）、低血糖（44例）、便秘（23例）、情緒異常（9例）、高酮體血癥（6例）及酸中毒（3例）等[21]。其中僅46%患兒由于程度較重需要暫時(shí)干預(yù)且能很快緩解。該研究發(fā)現(xiàn)年齡是唯一與不良反應(yīng)程度相關(guān)的因素，而性別、治療前發(fā)作頻率、發(fā)育水平及治療前抗癲癇藥物治療情況俊宇之無(wú)明顯相關(guān)性。治療前禁食與乏力及低血糖有關(guān)。雖然治療前禁食可以更快達(dá)到酮癥狀態(tài)，但未禁食患兒可以減少不良反應(yīng)，且3個(gè)月療效無(wú)明顯差異。Gholam等在對(duì)接受生酮飲食治療的33例難治性癲癇患兒隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，在治療3個(gè)月時(shí)血膽固醇明顯增高，中位數(shù)為7.2mmol/L[22]。既往文獻(xiàn)報(bào)道生酮飲食期間腎結(jié)石發(fā)生率為3.1%～6.7%[23，24]，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)可上升至25%，而在治療期間同時(shí)給予枸櫞酸鉀可有效預(yù)防腎結(jié)石的發(fā)生[24]。本文中74例患兒治療期間最常見(jiàn)不良反應(yīng)為低血糖，出現(xiàn)在治療第1～2 d，血糖最低為1.8mmol/L，但患兒并未表現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，在臨時(shí)給予口服50%葡萄糖以及給予全量治療后未再出現(xiàn)。自2015年3月開(kāi)始在治療前不再禁食，首日即給予全量，低血糖情況明顯減少，而治療3個(gè)月時(shí)療效未受影響。其他常見(jiàn)不良反應(yīng)如腹瀉，在給予對(duì)癥治療后多能較快緩解。拒食亦較常見(jiàn)，多數(shù)患兒隨治療時(shí)間可以改善。治療期間2例患兒出現(xiàn)輕度高脂血癥，最高為5.8 mmol/L，定期監(jiān)測(cè)無(wú)明顯變化，但需繼續(xù)長(zhǎng)期隨訪觀察血脂水平。另有1例患兒在治療1個(gè)月后泌尿系統(tǒng)B超提示左側(cè)腎臟單發(fā)結(jié)石，但無(wú)臨床癥狀，尿常規(guī)及腎功能檢查正常，1個(gè)月后復(fù)查消失。本研究中腎結(jié)石發(fā)生率明顯低于國(guó)外報(bào)道，與在治療期間同時(shí)給予枸櫞酸鉀有關(guān)。

3.5生酮飲食的依從性 本研究中患兒家屬在治療起始階段均能較好理解和接受生酮飲食療法，但仍有9例在治療3個(gè)月內(nèi)退出。退出原因主要由于治療期間不良反應(yīng)。其中7例由于腹瀉和或拒食改善不明顯。另2例則由于家庭經(jīng)濟(jì)原因。因此，改善生酮飲食制作工藝、增加食物品種多樣性以使患兒更容易接受，并降低成本減輕患兒家庭負(fù)擔(dān)可以使更多患兒得到有效治療。

綜上所述，生酮飲食的作用機(jī)制尚不完全明確，但為兒童難治性癲癇提供了一種新的有效且較安全的治療方法，值得在臨床中推廣。進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生率及提高患兒及家屬依從性，將使更多患兒受益。

參考文獻(xiàn)：

[1]孟曙慶，張洪.難治性癲癇的治療進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（15）：7115-7119.

[2]姚蘭，孟紅梅.難治性癲癇的臨床研究及治療現(xiàn)狀分析[J].中華神經(jīng)科雜志，2012，5（4）：434-435.

[3]Kossoff E H，Mcgrogan J R.Worldwide use of the ketogenic diet[J].Epilepsia，2005，46（2）：280-289.

[4]Rho J M.How Does The Ketogenic Diet Induce Anti-Seizure Effects[J].Neuroscience Letters，2015，637：4-10.

[5]Michael Rogawski，Wolfgang Loscher，Jong Rho.Mechanisms of Action of Antiseizure Drugs and the Ketogenic Diet[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2016，6（5）：1-28.

[6]Jena M，Krueger，DouglasR，et al.Ketone Bodies Mediate Antiseizure Effects[J].Journal ListPediatrNeurol Briefsv，2015，29（9）：67.

[7]BekinschteinP，CammarotaM，KatcheC，et al.BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage[J].National Academy of Sciences of the United States of America，2008，105（7）：2711-2716.

[8]PenceaV，BingamanKD，WiegandSJ，et al.Infusion of brain-derived neurotrophic factor into the lateral ventricle of the adult rat leads to new neurons in the parenchyma of the striatum，septum，thalamus，and hypothalamus[J].The Journal of Neuroscience，2001，21（17）： 6706-6717.

[9]BenraissA，ChmielnickiE，LernerK，et al.Adenoviral brain-derived neurotrophic factor induces both neostriatal and olfactory neuronal recruitment from endogenous progenitor cells in the adult forebrain[J].The Journal of Neuroscience，2001，21（17）：6718-6731.

[10]ZigovaT，PenceaV，WiegandSJ，et al.Intraventricular administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb[J].Molecular and Cellular Neurosciences，1998，11（4）：234-245.

[11]GenzerY，DadonM，BurgC.Effect of dietary fat and the circadian clock on the expression of brain-derived neurotrophic factor（BDNF）[J].Mol Cell Endocrinol，2016，430：49-55.

[12]VerpeutJL，DiCicco-Bloom E，BelloNT.Ketogenic diet exposure during the juvenile period increases social behaviors and forebrain neural activation in adult Engrailed 2 null mice[J].Physiol Behav，2016，161：90-98.

[13]Ni H，ZhaoDJ，TianT.Ketogenic diet change cPLA2 clusterin and autophagy related gene expression and correlate with cognitive deficits and hippocampal MFs sprouting following neonatal seizures[J].Epilepsy Res，2016，120：13-18.

[14]Greco T，GlennTC，HovdaDA，et al.Ketogenic diet decreases oxidative stress and improves mitochondrial respiratory complex activity[J].Cereb Blood Flow Metab，2016，36（9）：1603-1613.

[15]McCarty MF，DiNicolantonioJJ，O'KeefeJH.Ketosis may promote brain macroautophagy by activating Sirt1 and hypoxia-inducible factor-1[J].Med Hypotheses，2015，85（5）：631-639.

[16]Kim do Y，AbdelwahabMG，LeeSH，et al.Ketones prevent oxidative impairment of hippocampal synaptic integrity through KATP channels[J].Plos One，2015，10（4）：e0119316.

[17]Kossoff EH，McGrogan JR，Bluml RM，et al.A modified Atkins diet is effective for the treatment of intractable pediatric epilepsy[J].Epilepsia，2006，47（2）：421-424.

[18]KossoffEH，HedderickEF，TurnerZ，et al.Acase-control evaluationof the ketogenic diet versus ACTH fornew-onset infan tile spasms[J].Epilepsia，2008，49（9）：1504-1509.

[19]Chen W，Kossoff EH.Long-term follow-up of children treated with the modified Atkins diet[J].Journal of Child Neurology，2012（27）：754-758.

[20]WibisonoC，RoweN，BeavisE，et al.Ten-year single-center experience of the ketogenic diet：factors influencing efficacy，tolerability，and compliance[J].J Pediatr，2015，166（4）：1030-1036.

[21]Lin A，Turner Z，Doerrer S C，et al.Complications During Ketogenic Diet Initiation：Prevalence，Treatment，and Influence on Seizure Outcomes[J].Pediatric Neurology，2017（68）：35-39.

[22]Zamani G R，MohammadiM，Ashrafi M R，et al.The effects of classic ketogenic diet on serum lipid profile in children with refractory seizures[J].ActaNeurologica Belgica，2016，116（4）：529.

[23]Kang H C，Chung D E，Kim D W，et al.Early- and late-onset complications of the ketogenic diet for intractable epilepsy[J].Epilepsia，2004，45（9）：1116.

[24]Sampath A，KossoffEH，F(xiàn)urthSL，et al.Kidney stones and the ketogenic diet：risk factors and prevention[J].Child Neurol，2007（22）：375-378.

收稿日期：2017-11-16；修回日期：2017-12-17

編輯/李樺