氯胺酮和利多卡因?qū)οリP(guān)節(jié)置換術(shù)患者止血帶所致缺血再灌注損傷后自由基生成的影響

樊飛，雷碧波

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療終末期膝關(guān)節(jié)疾病的最佳措施，但術(shù)中出血量大是膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的難點(diǎn)之一［1］。止血帶能夠減少術(shù)中出血量和輸血率，同時(shí)還能為外科醫(yī)生提供良好的手術(shù)視野，因此被廣泛用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)［2］。但是，止血帶也有許多不可忽視的弊端，如止血帶長(zhǎng)時(shí)間壓迫會(huì)造成血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，波動(dòng)劇烈者可出現(xiàn)術(shù)后惡心嘔吐、蘇醒期煩躁等不良反應(yīng)［3］；止血帶還可造成下肢缺血缺氧，導(dǎo)致血乳酸等聚集［4］。在止血帶撤除后，由于乳酸等有害物質(zhì)的釋放，還可能誘發(fā)缺血再灌注損傷［5］。缺血再灌注損傷產(chǎn)生大量氧自由基，對(duì)缺血再灌注部位和全身均產(chǎn)生不利影響，并可能誘發(fā)多器官功能障礙［6］。目前有研究顯示，靜脈注射利多卡因具有抑制自由基釋放的效果，而靜脈注射氯胺酮也能夠?qū)箼C(jī)體缺血再灌注損傷［7-8］。然而，利多卡因與氯胺酮對(duì)抗缺血再灌注損傷的效果尚不明確。本研究旨在評(píng)估利多卡因與氯胺酮對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者止血帶所致缺血再灌注損傷后自由基生成的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019年1月—2020年7月于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院擬行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者120例?；颊咭罁?jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為利多卡因組、氯胺酮組和生理鹽水組，每組40例。本試驗(yàn)已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18~65歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.5~27.9 kg/m2，擇期行單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肺功能障礙者、肝腎功能不全者、凝血功能異常者、近期服用免疫抑制劑者、局部麻醉藥過敏者。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 患者術(shù)前禁食8 h、禁飲6 h，術(shù)前2 h口服糖鹽水200 mL。入室后核對(duì)患者身份及禁食水、過敏情況，確認(rèn)無誤后開放上肢靜脈通路，靜脈滴注乳酸林格液500 mL。監(jiān)測(cè)患者心電圖、心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血氧飽和度（SpO2）。患者均行全憑靜脈麻醉。麻醉誘導(dǎo)前再次核對(duì)患者身份及禁食水、過敏情況。依次靜脈注射丙泊酚1~2 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、舒芬太尼0.4~1.0μg/kg行麻醉誘導(dǎo)。采用靜脈泵注丙泊酚4~12 mg/（kg·h）、羅庫溴銨0.15~0.30 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.05~0.2μg/（kg·min），間斷注射舒芬太尼進(jìn)行術(shù)中麻醉維持。隨后行一側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管，測(cè)量有創(chuàng)動(dòng)脈血壓。術(shù)中調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼藥物劑量以及補(bǔ)液維持平均動(dòng)脈壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值±20%以內(nèi)，并維持心率在50~100次/min。患者蘇醒后拔除氣管導(dǎo)管送復(fù)蘇室，完全蘇醒后送返病房。患者出室前靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg行術(shù)后鎮(zhèn)痛。術(shù)中止血帶壓力設(shè)定為SBP的2倍（＜300 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。

1.3.2 干預(yù)藥物 利多卡因組患者于麻醉誘導(dǎo)前10 min緩慢靜脈注射利多卡因1 mg/kg；氯胺酮組患者于麻醉誘導(dǎo)前10 min緩慢靜脈注射氯胺酮0.5 mg/kg；生理鹽水組患者靜脈注射0.9%氯化鈉注射液10 mL。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 記錄3組患者麻醉前（T0）、輸注干預(yù)藥物后5 min（T1）、上止血帶后30 min（T2）、撤止血帶后15 min（T3）的SBP、DBP、HR。于T0、T2、T3時(shí)點(diǎn)抽取外周靜脈血，使用酶法檢測(cè)全血乳酸水平。參考Bar-Or等［9］的方法，采用手工分光光度法測(cè)定缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）的吸光度，以吸光度單位（absorbance units，ABSU）報(bào)告結(jié)果。記錄患者拔管時(shí)間，術(shù)中低血壓和高血壓發(fā)生率，術(shù)后惡心嘔吐、蘇醒期躁動(dòng)、蘇醒延遲等不良反應(yīng)發(fā)生率。術(shù)中低血壓定義為血壓降低幅度超過麻醉前20%或收縮壓降低至80 mmHg以下；術(shù)中高血壓定義為血壓升高超過麻醉前20%或血壓超過160/95 mmHg。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 利多卡因組有1例患者術(shù)前自動(dòng)出院，1例患者術(shù)中臨時(shí)決定行雙側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，故未納入研究。氯胺酮組中有2例患者術(shù)前要求退出。生理鹽水組中2例患者術(shù)前要求退出，另有1例患者因術(shù)后入ICU，故剔除本研究。最終共納入113例患者。3組患者年齡、性別、BMI、ASA分級(jí)及手術(shù)時(shí)間等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 3組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 T0時(shí)點(diǎn)3組患者SBP、DBP、HR的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1時(shí)點(diǎn)氯胺酮組SBP、DBP、HR均高于利多卡因組和生理鹽水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。利多卡因組和生理鹽水組患者T1時(shí)點(diǎn)SBP、DBP、HR的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T2時(shí)點(diǎn)氯胺酮組SBP、DBP較利多卡因組和生理鹽水組明顯升高（P＜0.05）。T3時(shí)點(diǎn)3組患者SBP、DBP、HR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

Tab.1 Comparison of general information between the three groups of patients表1 3組患者一般資料的比較

Tab.2 Comparison of intraoperative hemodynamic indexes between three groups of patients表2 3組患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

Tab.2 Comparison of intraoperative hemodynamic indexes between three groups of patients表2 3組患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

＊＊P＜0.01；a與生理鹽水組比較，b與利多卡因組比較，P＜0.05。

組別生理鹽水組利多卡因組氯胺酮組F n SBP（mmHg）T2 T1 T3 37 38 38 T0 114.5±11.6 118.6±9.6 115.3±10.5 1.589 117.7±9.8 116.7±8.9 126.4±8.4ab 13.182＊＊123.3±8.5 120.4±10.2 128.7±9.4ab 7.627＊＊111.4±10.8 115.2±7.7 114.0±11.1 1.417組別生理鹽水組利多卡因組氯胺酮組F DBP（mmHg）T0 72.2±6.9 74.5±6.1 71.3±7.4 2.222 T1 T2 T3 74.5±7.0 75.3±7.2 82.6±8.1ab 13.553＊＊80.9±8.3 79.4±8.0a 85.5±8.8ab 5.468＊＊75.9±6.7 75.6±6.4 78.1±6.9 1.587組別生理鹽水組利多卡因組氯胺酮組F HR（次/min）T0 77.1±5.8 76.6±5.3 78.0±6.1 0.580 T1 T2 T3 76.7±6.6 75.4±5.4 83.1±6.2ab 17.411＊＊78.9±7.2 78.2±6.0 81.6±7.5 2.547 77.7±5.8 74.4±6.2 75.2±7.4 2.614

2.3 3組患者血乳酸、IMA比較 T0時(shí)點(diǎn)3組患者血乳酸、IMA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T2、T3時(shí)點(diǎn)利多卡因組血乳酸、IMA水平明顯低于氯胺酮組和生理鹽水組，而氯胺酮組患者血乳酸、IMA水平則明顯低于生理鹽水組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 拔管時(shí)間及不良反應(yīng) 3組患者拔管時(shí)間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者術(shù)中低血壓、高血壓發(fā)生率，術(shù)后惡心嘔吐、蘇醒期躁動(dòng)、蘇醒延遲發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

Tab.3 Comparison of intraoperative blood lactate and IMA between the three groups of patients表3 3組患者術(shù)中血乳酸、IMA的比較（±s）

Tab.3 Comparison of intraoperative blood lactate and IMA between the three groups of patients表3 3組患者術(shù)中血乳酸、IMA的比較（±s）

＊＊P＜0.01；a與生理鹽水組比較，b與利多卡因組比較，P＜0.05。

組別生理鹽水組利多卡因組氯胺酮組F n 血乳酸（mmol/L）T2 T3 37 38 38 T0 1.0±0.4 1.0±0.3 1.1±0.3 1.117 2.2±0.6 1.2±0.4a 1.7±0.6ab 32.020＊＊2.5±0.7 1.3±0.4a 1.8±0.5ab 45.608＊＊組別生理鹽水組利多卡因組氯胺酮組F IMA（ABSU）T0 0.38±0.08 0.36±0.07 0.36±0.05 1.086 T2 T3 0.53±0.15 0.40±0.10a 0.48±0.12ab 15.383＊＊0.59±0.15 0.43±0.09a 0.52±0.13ab 15.314＊＊

Tab.4 Comparison of the extubation time and adverse reactions between the three groups of patients表4 3組患者拔管時(shí)間及不良反應(yīng)的比較

3 討論

止血帶目前已常規(guī)用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，通過短時(shí)間阻斷患者動(dòng)靜脈血運(yùn)發(fā)揮減少術(shù)中輸血、清潔手術(shù)視野的效果［10］。隨著止血帶的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究顯示止血帶所致缺血再灌注損傷對(duì)患者預(yù)后有明顯影響［11］。止血帶使用期間可誘發(fā)缺血性損傷，撤除止血帶時(shí)血供恢復(fù)，但同時(shí)會(huì)造成再灌注所致的繼發(fā)性損傷［12］。目前研究顯示，再灌注對(duì)機(jī)體的損傷程度甚至大于缺血性損傷，預(yù)防止血帶所致缺血再灌注損傷是改善患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)之一［13］。

缺血再灌注損傷的機(jī)制尚不完全清楚，但自由基的大量產(chǎn)生已被證實(shí)在再灌注損傷中扮演著重要角色［14］。研究顯示，缺血再灌注損傷導(dǎo)致大量自由基產(chǎn)生、釋放，從而誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，繼而誘發(fā)細(xì)胞水腫甚至細(xì)胞凋亡［15］。另外，缺血時(shí)組織處于無氧狀態(tài)可導(dǎo)致次黃嘌呤堆積，再灌注后細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝，次黃嘌呤則分解為黃嘌呤和超氧陰離子，進(jìn)而抑制細(xì)胞氧化磷酸化過程，造成腺苷三磷酸（ATP）生成減少［16］。

氯胺酮是經(jīng)典的麻醉藥之一，具有抑制氧化應(yīng)激、對(duì)抗缺血再灌注損傷的效果［17］。Saricaoglu等［18］發(fā)現(xiàn)氯胺酮能抑制患者膝關(guān)節(jié)手術(shù)后脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，發(fā)揮對(duì)抗缺血再灌注損傷的作用。利多卡因多用于術(shù)中室性心律失常的治療，靜脈注射一般不作為推薦用藥方式。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，靜脈注射利多卡因能夠明顯減輕大鼠腦缺血再灌注損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［19］。另有研究顯示，靜脈注射利多卡因能夠抑制IMA的表達(dá)［20］。IMA是一種早期判斷缺血的生物標(biāo)志物，目前用于心肌梗死的診斷，在缺血再灌注損傷時(shí)也呈現(xiàn)明顯升高趨勢(shì)［21］。血乳酸水平則是反映機(jī)體缺血狀態(tài)的常用指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，氯胺酮、利多卡因靜脈注射均能有效降低止血帶使用期間和撤除止血帶后的IMA、血乳酸水平，但利多卡因的效果更為顯著，提示在對(duì)抗止血帶所致缺血再灌注損傷方面，利多卡因效果明顯優(yōu)于氯胺酮。

本研究發(fā)現(xiàn)在止血帶使用期間，患者血壓出現(xiàn)一定程度上升，而在撤除止血帶后血壓出現(xiàn)下降。值得注意的是，在用藥后5 min，氯胺酮組患者血壓、心率明顯升高，主要是因?yàn)槁劝吠哂信d奮交感神經(jīng)中樞的作用，使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放增加，導(dǎo)致心率增快、血壓升高［22］。在不良反應(yīng)方面，3組患者發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本試驗(yàn)樣本量較小有關(guān)。既往有研究顯示，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率升高［23］。利多卡因組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率相對(duì)較低可能與其他2組血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)較大有關(guān)。

綜上所述，利多卡因和氯胺酮均能對(duì)抗膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者使用止血帶所致缺血再灌注損傷，但利多卡因效果更明顯。本研究尚存在樣本量較小且未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期觀察和隨訪的不足，故靜脈注射氯胺酮和利多卡因?qū)οリP(guān)節(jié)置換術(shù)患者的遠(yuǎn)期影響仍待進(jìn)一步研究。另外，為保證患者術(shù)中安全，本研究中未對(duì)麻醉醫(yī)生設(shè)盲，麻醉醫(yī)生了解本試驗(yàn)藥物使用情況，這可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。