FOLFIRINOX方案在Ⅳ期胰腺癌治療中與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案的對比研究

陳澤勉 蘇國鈿 趙楚英

【摘要】 目的：探討FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案的效果差異。

方法：選取本院病理學(xué)確診的Ⅳ期胰腺癌患者68例，收集時間2016年5月-2018年5月，其中34例患者接受FOLFIRINOX方案治療（A組）、34例患者接受吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療（B組），對比兩組患者的臨床療效、預(yù)后及毒副反應(yīng)。結(jié)果：A組患者PR 68.75%、SD 25.00%、PD 6.25%，B組患者PR 41.18%、SD 44.12%、PD 14.71%，兩組比較差有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組患者白細胞減少、惡心嘔吐發(fā)生程度顯著高于B組患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A組患者6、12個月生存率與B組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；A組患者的PFS時間9.0個月長于B組患者的7.0個月（P<0.05），A組患者的OS時間10.0個月長于B組患者的8.0個月（P<0.05）。結(jié)論：FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌的效果優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案，但是毒副反應(yīng)發(fā)生率相對較高，為一般狀況良好Ⅳ期胰腺癌患者的較好選擇。

【關(guān)鍵詞】 FOLFIRINOX方案； 胰腺癌； 吉西他濱； 卡培他濱

胰腺癌屬于臨床嚴(yán)重的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，預(yù)后較差，2年生存率不到20%，5年生存率低于6%，近年來本病發(fā)病率和死亡率逐年升高，目前手術(shù)切除是效果較好的治療手段，但是僅有15%左右患者在確診時有手術(shù)機會，大部分患者就診時已屬于晚期，只能選擇化學(xué)治療方案抑制腫瘤進展[1]。研究顯示FOLFIRINOX方案最初用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌系統(tǒng)化療中，其同吉西他濱加卡培他濱經(jīng)典化療方案比較可以顯著改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌中位生存期，但是由于受到樣本量限制對該方案的安全性和有效性均未能得出一致性結(jié)論，因此該方案在應(yīng)用中受到了一定的限制[2]。為了觀察FOLFIRINOX方案應(yīng)用在Ⅳ期胰腺癌患者中的治療效果及安全性，本院將其同吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案做了對比，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院病理學(xué)確診的Ⅳ期胰腺癌患者68例，收集時間2016年5月-2018年5月，其中34例患者接受FOLFIRINOX方案治療（A組），34例患者接受吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療（B組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)確診胰腺癌；（2）上腹部、胸部增強CT等檢查臨床分期確定為Ⅳ期患者，具有影像學(xué)可測量的實體病灶；（3）ECOG評分：0～1分，KPS評分≥70分；（4）年齡18～79歲；（5）肝、腎、骨髓功能正常[白細胞數(shù)>4000/dL，血小板數(shù)>

10萬/dL，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）<兩倍正常值，總膽紅素<1.5 mg/dL，血肌酐（Cr）<1.5倍正常值]；（6）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重感染、肝腎功能疾?。唬?）既往具有放化療治療史；（3）對化療藥物具有嚴(yán)重的不耐受性，中途退出研究。

1.2 方法 A組給予FOLFIRINOX方案：奧沙利鉑（湖北一半天制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20143170，規(guī)格：50 mg）85 mg/m2體表面積，伊立替康（上海創(chuàng)諾制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20153067，規(guī)格：5 mL︰0.1 g）180 mg/m2體表面積，亞葉酸鈣（開封康諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41021710，規(guī)格：25 mg）400 mg/m2；氟尿嘧啶（上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021277，規(guī)格：4 g︰0.1 g）400 mg/m2，靜脈推注，此后以2 400 mg/m2持續(xù)輸注46 h，每兩周一次，上述治療直到疾病進展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。B組采取吉西他濱（哈爾濱譽衡藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040958，規(guī)格：0.2 g）+卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g×12片）聯(lián)合化療，吉西他濱1000 mg/m2 d1、d8、d15，卡培他濱2500 mg/（m2·d）分兩次服用，連服14 d，28 d為1個周期，上述治療直到疾病進展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，化療結(jié)束后的患者根據(jù)病灶變化分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。CR：可見病灶完全消失，維持一個月以上；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現(xiàn)一個多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。緩解患者為CR+PR，有效患者為CR+PR+SD。觀察兩組患者的無進展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）。毒副反應(yīng)參照WHO毒副反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)：0度：無毒副作用；Ⅰ度：輕度反應(yīng)；Ⅱ度：中度毒副反應(yīng)；Ⅲ度：毒副反應(yīng)重度；Ⅳ度：有嚴(yán)重的并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計軟件采用SPSS 16.0進行分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用字2檢驗，生存分析采用Kaplan-meier法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 A組中男21例，女13例；年齡46～78歲，平均（59.4±10.5）歲；腫瘤部位：胰頭部17例，胰腺體尾部17例；發(fā)生肝轉(zhuǎn)移26例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例；中途退出研究2例。B組中男19例，女15例；年齡43～79歲，平均（61.0±12.4）歲；腫瘤部位：胰頭部20例，胰腺體尾部14例；發(fā)生肝轉(zhuǎn)移28例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例；中途無患者退出。兩組患者的年齡、性別、腫瘤部位、肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者的臨床療效比較 A組患者臨床療效優(yōu)于B組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.231，P=0.026<0.05），見表1。

2.3 兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組患者白細胞減少、惡心嘔吐發(fā)生程度顯著高于B組患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者血紅蛋白降低、血小板減少、肝腎功能損害、腹瀉及其他類型的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組患者的預(yù)后情況比較 A組患者6、12個月生存率與B組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。A組患者的PFS時間9.0個月長于B組患者的7.0個月（P<0.05），A組患者的OS時間10.0個月長于B組患者的8.0個月（P<0.05），見圖1、2。

3 討論

胰腺癌屬于臨床惡性程度較高的惡性腫瘤，具有病程短、進展快、死亡率高的特點，發(fā)病率占到所有惡性腫瘤1%～2%，由于其惡性程度高，病情進展快，死亡率呈現(xiàn)升高趨勢，已經(jīng)成為常見惡性腫瘤死亡原因之一，有研究稱胰腺癌在初次確診后一年死亡率高達80%，三年死亡率在95%，嚴(yán)重威脅患者生命安全[3-4]。目前胰腺癌主要采取手術(shù)切除方法，但是由于起病隱匿早期難以發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者就診時已處于晚期，無法切除，根治性手術(shù)切除率僅不到20%，但容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)，因此采取內(nèi)科治療特別是化療成為重要的治療方法[5-6]。吉西他濱一直是進展期胰腺癌一線化療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，但是療效遠不能讓人滿意，隨著新藥的研發(fā)，近年來吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療的聯(lián)合用藥方案在臨床廣泛應(yīng)用，卡培他濱屬于口服的5-FU，可以選擇性在腫瘤組織內(nèi)提高濃度5-FU，提升療效降低毒性，而且具有很好的耐受性，兩者聯(lián)合用藥其劑量限制性毒性不存在交叉，吉西他濱劑量限制小毒性為骨髓毒性，卡培他濱則是胃腸道毒性與手足綜合征，兩種藥物的聯(lián)合用藥既可以提升臨床療效，同時又不會加重不良反應(yīng)程度，但是其在提升患者生存期方面仍然具有一定的局限性[7]。在過去的數(shù)十年胰腺癌患者長期存活率一直沒有明顯提升，患者中位生存期僅為2～3個月，而不斷涌現(xiàn)的新化療方案也為患者帶來了一線希望，F(xiàn)OLFIRINOX方案的出現(xiàn)在部分研究中顯示可以將晚期胰腺癌患者中位生存時間提高到11.1個月，還有個別病例伴有肝轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)過此方案化療后實現(xiàn)R0切除的報道。但是不可否認(rèn)FOLFIRINOX方案副作用較大，患者耐受性較差，因此是否需要對方案進行調(diào)整以及如何控制毒副反應(yīng)均是需要解決的問題[8-9]。

轉(zhuǎn)移性胰腺癌胰腺治療方案選擇主要考慮患者身體狀況，NCCN指南中將胰腺癌體能狀態(tài)良好定義為ECOG評分在0～1分、疼痛控制良好、膽道支架通暢和營養(yǎng)攝入良好4個方面，因此在治療中可以從上述四個方面入手增強患者耐受能力，有助于更好地接受FOLFIRINOX方案治療[10-11]。此外在治療期間因密切關(guān)注患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，及時處理毒副反應(yīng)確保方案能夠正常順利開展。FOLFIRINOX方案中奧沙利鉑屬于新的鉑類抗癌藥，其中鉑原子與1，2二氨環(huán)己烷（DACH）及一個草酸基結(jié)合，在體內(nèi)和體外研究中奧沙利鉑可以和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮協(xié)同細胞毒作用，已有研究表明，奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細胞毒作用和抗腫瘤活性[12-13]。伊立替康則是喜樹堿的半合成衍生物，喜樹堿可特異性地與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋，伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接[14-15]。亞葉酸鈣屬于四氫葉酸的甲酰衍生物，主要用于高劑量甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的解救，同二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，從而抑制DNA的合成[16-17]。5-氟尿嘧啶是尿嘧啶的同類物，尿嘧啶是核糖核酸的一個組分，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，從而干擾DNA的合成[18-20]。

本研究顯示，A組患者PR 68.75%、SD 25.00%、PD 6.25%，B組患者PR 41.18%、SD 44.12%、PD 14.71%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案。在化療副作用方面研究顯示，A組患者白細胞減少、惡心嘔吐發(fā)生程度顯著高于B組患者，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明FOLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌可以增加白細胞減少和惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率。A組患者6、12個月生存率與B組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明FOLFIRINOX方案對患者生存率影響不大。但在患者生存時間和無進展生存時間方面比較，A組患者的PFS時間9.0個月長于B組患者的7.0個月（P<0.05），A組患者的OS時間10.0個月長于B組患者的8.0個月（P<0.05），說明FOLFIRINOX方案在延長患者生存時間和無進展生存時間方面優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案。本研究優(yōu)勢在于證實了FOLFIRINOX方案應(yīng)用在胰腺癌晚期治療中的效果，雖然副作用方面FOLFIRINOX更大，但是臨床通過合理選擇治療患者，在一般狀況較好的Ⅳ期患者中用效果更為顯著；但是本研究受到時間、病例數(shù)等限制未能開展大樣本量、隨機對照研究，還有待以后深入分析。

綜上所述，F(xiàn)OLFIRINOX方案治療Ⅳ期胰腺癌的效果優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案，但毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床上一般狀況較好的Ⅳ期胰腺癌病例，F(xiàn)OLFIRINOX方案可列為其化療方案的較好選擇。

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（收稿日期：2018-08-18） （本文編輯：周亞杰）