老年中晚期宮頸癌卡培他濱同步放化療的臨床研究

李彩紅　鄭俠　花道金　朱園園　張?zhí)m勝

摘要 目的：探討卡培他濱化療同步放療對老年中晚期子宮頸癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法：收治ⅡB期～ⅣA期子宮頸癌患者66例，隨機分對照組（順鉑聯(lián)合放療）和觀察組（卡培他濱聯(lián)合放療）。觀察兩組近期臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組總有效率及骨髓抑制方面差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；對照組消化道不良反應(yīng)明顯高于觀察組（P<0.05）；觀察組中有少數(shù)患者出現(xiàn)手足綜合征。結(jié)論：卡培他濱同步放化療治療老年中晚期宮頸癌療效不低于順鉑同步放化療，但消化道反應(yīng)明顯更輕。

關(guān)鍵詞 宮頸癌；同步放化療；順鉑；卡培他濱

隨著研究的深入，越來越多的資料表明，放射治療是晚期宮頸癌復(fù)發(fā)首選的治療方式。在放療的同時進行化療可降低中晚期宮頸癌的局部復(fù)發(fā)率、提高臨床有效率，這已經(jīng)成為不爭的事實。目前應(yīng)用順鉑靜脈滴注進行同步放化療治療宮頸癌，可以提高患者遠期生存率，并使宮頸癌的死亡風險降低30%～50%，《NCCN診療指南》中推薦宮頸癌同步放化療的方案為順鉑單藥40 mg/m²，1次/周。但因為消化道反應(yīng)較重，老年患者耐受性差，限制了其在老年宮頸癌同步化療中的臨床應(yīng)用。因此尋求其毒性可耐受的同期放化療方案頗為重要。本研究比較卡培他濱與順鉑同步放化療對老年中晚期宮頸癌的近期療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

2012年4月-2014年12月收治老年中晚期子宮頸癌患者66例，臨床分期：ⅡB期22例，ⅢA期19例，ⅢB期15例，ⅣA期10例。所有患者的中位年齡70歲（66～75歲）。隨機分為放療聯(lián)合卡培他濱組（觀察組）和順鉑同步放化療組（對照組），每組33例。觀察組中病理類型為鱗癌29例，腺癌4例；對照組鱗癌31例，腺癌2例。放療前由婦產(chǎn)科副主任以上醫(yī)師及放療科醫(yī)師聯(lián)合診斷，所有患者均經(jīng)CT、磁共振成像（MR0和（或）PET-CT檢查及宮頸活檢明確病灶大小及浸潤范圍，并行雙合診檢查了解宮旁情況；所有患者ECOG評分均1～2分，預(yù)計生存期>6個月；治療前血常規(guī)、心、肝、肺、腎功能等其他檢查均正常。兩組患者的年齡、臨床分期、病理類型等臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者均簽署放化療知情同意書。

方法：①放療：外照射采用瓦里安2300CD直線加速器行三維適形放療。患者平臥于硬板床上，熱塑體膜固定，按治療體位囑其平靜呼吸，行盆腔增強CT連續(xù)掃描，層厚3 mm，掃描范圍從第5腰椎椎體上緣至閉孔下緣5 cm。CT圖像傳輸至TPS計劃系統(tǒng)，由2名以上放療醫(yī)師和CT室醫(yī)師共同勾畫靶區(qū)和危險器官，其上界達第4～5腰椎水平（以覆蓋髂總淋巴結(jié)），下界在閉孔下緣下2 cm。臨床靶區(qū)包括亞臨床病灶，髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔、骶前淋巴結(jié)區(qū)。臨床靶區(qū)位于90%等劑量線內(nèi)，根據(jù)DVH圖形，選擇最佳治療方案，治療前逐一進行位置及劑量驗證，以保證精確治療技術(shù)的正確實施。劑量2 Gy/次。危及器官為脊髓、雙腎、雙側(cè)股骨頭、膀胱、直腸、小腸；采用6 MV-X線盆腔外照射，5次/周，總劑量50 Gy。外照射劑量達30 Gy/15 F時，輔以腔內(nèi)照射，應(yīng)用192Ir高劑量率后裝治療，1次/周，A點單次劑量6 Gy，共6次。放療計劃參照谷銑之等主編的《腫瘤放射治療學》。②同步化療：觀察組放療第1天口服卡培他濱（1250 mg/m²，2/d），1～14 d、22～35 d、21 d為1個周期，行2個周期同步化療。對照組放療計劃與觀察組相同，采用順鉑靜脈滴注化療，1次/周，劑量40mg/m²，共化療6次?；熎陂g同時予以保肝、止吐等對癥處理。

觀察指標：觀察、記錄兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)，治療結(jié)束后評價近期療效及不良反應(yīng)。以治療前2周內(nèi)的各項檢查為基線，在治療結(jié)束后1個月行MRI檢查并進行腫瘤評價。

療效判定標準：參照RECIST實體瘤療效評價標準。CR為全部病灶消失，至少維持4周；PR為最長徑總和縮小30%，至少維持4周；SD為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD；PD為基線病灶長徑總和增加>20%或出現(xiàn)新病灶。不良反應(yīng)評價參照RTOG和EORTC放射反應(yīng)標準，3個月內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)為近期反應(yīng)，3個月后出現(xiàn)的為晚期反應(yīng)。不良反應(yīng)參照WHO評定標準，分為5個等級，即無反應(yīng)（0度）、輕度反應(yīng)（Ⅰ度）、中度可耐受（Ⅱ度）、中度不可耐受（Ⅲ度）、出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥（Ⅳ度）。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料比較采用x²檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

兩組臨床資料比較：觀察組與對照組在性別、病理類型、臨床分期等方面，兩組間構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

兩組近期療效評價：觀察組及對照組均完成放療，兩組間均無治療相關(guān)性死亡。觀察組及對照組的緩解率分別為76%和79%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。對照組消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于觀察組（P<0.05）。兩組間骨髓抑制差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），且多為Ⅰ、Ⅱ級不良反應(yīng)。觀察組中少數(shù)患者出現(xiàn)輕中度手足綜合征，經(jīng)對癥治療后緩解，患者可耐受，見表3。

討論

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，對放療較為敏感。美國《NCCN診療指南》中指出，對于局部晚期宮頸癌標準治療為同期放化療，并推薦順鉑宮頸癌同步化療首選藥物（DDP 40 mg/（m²·周）×6周）。然而，目前多項研究表明該治療模式急性不良反應(yīng)較大，患者耐受性差，甚至因不良反應(yīng)而放棄放療及后續(xù)治療。順鉑主要不良反應(yīng)為腎毒性及胃腸道反應(yīng)，對于體弱、常合并其他慢性疾病的老年患者尤為明顯，從而限制了其在老年患者同步放化療中的應(yīng)用。5-氟尿嘧啶（5-Fu）是公認的另一種重要的子宮頸癌化療藥物，其為周期特異性藥物，對S期細胞具有特異性殺傷作用，將腫瘤細胞阻滯于G1期；放射線則反之，其對s期細胞不敏感，而對G1期細胞敏感。由此可知，5-Fu與放療聯(lián)合，能夠相互協(xié)同、增效。體外研究表明，5-Fu的療效是時間成依賴性的，5-Fu目前在同步化放療中的給藥方式為96 h泵人，但留置化療泵不良反應(yīng)較大，給放療患者帶來諸多不便，且持續(xù)靜脈用藥造成靜脈血栓、疼痛等并發(fā)癥的發(fā)生，患者依從性差。

卡培他濱是新一代的氟尿嘧啶類藥物，經(jīng)口服給藥，在體內(nèi)通過TP酶轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮作用，其口服途徑類似于5-Fu靜脈持續(xù)滴注的作用。TP酶為一種腫瘤血管生成因子。Yano等報道，TP酶在腫瘤組織與正常組織中分布存在明顯差異，這使得5-FU的濃度在腫瘤組織中明顯高于其他部分，提示其具有一定的靶向作用。因此口服卡培他濱較靜脈滴注5-Fu對周圍正常組織損傷小，不良反應(yīng)少，全身毒性減低。有趣的是，試驗表明放療能夠增強多種腫瘤組織TP酶的表達，從而上調(diào)了腫瘤中TP酶蛋白活性，而在正常組織中卻無這種上調(diào)效應(yīng)。正是因為TP酶在腫瘤組織內(nèi)具有高度活性，5-Fu才能選擇性在腫瘤部位釋放，這使得其全身暴露程度小，毒性明顯降低。盡管放射線照射后TP酶升高的機制目前尚不完全清楚，但Kim等人已經(jīng)證實卡培他濱聯(lián)合放療在老年直腸癌及其他胃腸道惡性腫瘤中的效果及良好的耐受性。以上機制顯示老年性宮頸癌患者在放射治療同時持續(xù)口服卡培他濱，可能獲得更佳的治療效果。

本研究中，放療聯(lián)合卡培他濱治療老年中晚期宮頸癌RR 76%，對照組則為79%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)和骨髓抑制，觀察組少數(shù)患者出現(xiàn)手足綜合征。骨髓抑制多為輕中度反應(yīng)，經(jīng)對癥支持治療后均能緩解，無一例出現(xiàn)嚴重反應(yīng)而終止治療，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。但是觀察組消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。因此，觀察組患者治療過程中不良反應(yīng)小，且口服途徑應(yīng)用方便，患者依從性好，對后續(xù)治療產(chǎn)生的心理壓力小。

本研究表明，卡培他濱同步放化療治療老年中晚期宮頸癌具有優(yōu)缺點。①優(yōu)點：a.胃腸道反應(yīng)較順鉑明顯降低，提高患者治療的依從性。b.口服制劑應(yīng)用方便，減少患者靜脈輸液的痛苦。②缺點：a.手足綜合征發(fā)生率增加，在治療過程中要預(yù)防性給予足量維生素B6口服，以減少重癥手足綜合征的發(fā)生。b.藥物價格較順鉑明顯增高，患者的經(jīng)濟負擔隨之加大。整體而言，該治療模式的療效較好，其不良反應(yīng)小、耐受性好，患者依從性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。endprint