基于試驗(yàn)用藥品管理建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系研究*

胡志琴，汪小樂，鄭思超，王騰華，方 翼,2，李詠梅△

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院臨床研究中心，廣東 廣州 510700；2.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

藥物臨床試驗(yàn)是為評(píng)價(jià)新藥的療效和安全性而在人體進(jìn)行的系統(tǒng)性研究，是新藥研發(fā)過程中的重要環(huán)節(jié)，也是新藥正式推向市場(chǎng)之前不可或缺的步驟[1]。臨床試驗(yàn)過程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)和參與方，存在著多種風(fēng)險(xiǎn)因素。不僅人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會(huì)(ICH)針對(duì)產(chǎn)品整個(gè)生命周期的質(zhì)量管理發(fā)布了ICH Q9(R1)《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》(征求意見稿)[2]和ICH Q10《藥品質(zhì)量管理體系》指南[3]，而且我國現(xiàn)行的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量管理在臨床試驗(yàn)過程中的重要性，因此，研究單位需要建立完善的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系來保護(hù)受試者安全和保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院臨床研究中心藥房(以下簡(jiǎn)稱：GCP藥房)藥物管理員遵循《中華人民共和國藥品管理法》[5]、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]、《ICH E6 (R2) Good Clinical Practice》(簡(jiǎn)稱：ICH-GCP)[6]、《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則(藥物臨床試驗(yàn))(試行)》[7]、《藥物臨床試驗(yàn) 制度建設(shè)·廣東共識(shí)(2020 年版)》[8]、《藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施中盲態(tài)保持·廣東共識(shí)(2021 年版)》[9]等相關(guān)法律法規(guī)與要求，建立了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。本文擬探討本院GCP藥房藥物管理員基于試驗(yàn)用藥品管理和使用的風(fēng)險(xiǎn)因素，在系統(tǒng)層面(如設(shè)施設(shè)備、制度文件和人員)和臨床試驗(yàn)層面(如試驗(yàn)用藥品管理和使用)上建立的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。

1 系統(tǒng)層面

1.1設(shè)施設(shè)備 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院設(shè)置了獨(dú)立的GCP藥房，實(shí)行試驗(yàn)用藥品中心化管理的模式。GCP藥房進(jìn)行分區(qū)管理，劃分為接收區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)、分發(fā)區(qū)、回收區(qū)、留樣區(qū)和不合格藥物區(qū)并貼有明顯標(biāo)識(shí)。GCP藥房配備高穩(wěn)定性能的醫(yī)用藥品冷藏箱、冷凍冰箱及陰涼柜和環(huán)境溫濕度調(diào)控設(shè)備，這是保證試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存符合要求的重要保障。此外，GCP藥房還配備了不間斷電源(UPS)、冷鏈溫濕度監(jiān)控及報(bào)警系統(tǒng)、門禁、獨(dú)立控制的視頻監(jiān)控系統(tǒng)等設(shè)施設(shè)備，使其符合避光、通風(fēng)、防塵、防霉、防污染、防蟲鼠、防火等要求。

1.2制度文件 GCP藥房藥物管理員遵循制度文件的合規(guī)性、適用性、必要性、簡(jiǎn)明扼要及實(shí)時(shí)性的制定原則[8]，持續(xù)完善試驗(yàn)用藥品管理和使用相關(guān)的管理制度、人員職責(zé)、工作程序類和儀器操作類標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)及應(yīng)急預(yù)案。其中，管理制度涵蓋試驗(yàn)用藥品、非盲態(tài)試驗(yàn)用藥品、麻醉精神類藥品、細(xì)胞毒性藥品、高警示藥品等特殊藥品的管理。SOP涉及試驗(yàn)用藥品的接收、儲(chǔ)存、分發(fā)、使用、回收、退還、留樣和銷毀、儀器設(shè)備使用和維護(hù)、試驗(yàn)用藥品超溫/濕度儲(chǔ)存處理、盲態(tài)保持、緊急揭盲等操作。

1.3人員 本院GCP藥房配有2名具有碩士研究生學(xué)歷的專職主管藥師和2名具有碩士研究生學(xué)歷的兼職藥師，主要負(fù)責(zé)審核試驗(yàn)方案的科學(xué)性和可行性、試驗(yàn)用藥品的管理和使用、查閱與試驗(yàn)用藥品有相互作用的藥物和食物、審核用藥醫(yī)囑和總結(jié)報(bào)告、參與Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的匯報(bào)和試驗(yàn)結(jié)果的文章撰寫等工作。GCP藥房藥物管理員具有多年試驗(yàn)用藥品管理的經(jīng)驗(yàn)和扎實(shí)的專業(yè)知識(shí)，定期參加系統(tǒng)化的培訓(xùn)和考核，制定并完善藥房的工作流程，建立試驗(yàn)用藥品管理和使用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系并持續(xù)改進(jìn)。

2 臨床試驗(yàn)層面

風(fēng)險(xiǎn)管理流程包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(如危害源識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià))、風(fēng)險(xiǎn)控制和風(fēng)險(xiǎn)審核[2]。2019年2月起，GCP藥房的藥物管理員通過在試驗(yàn)啟動(dòng)前、試驗(yàn)進(jìn)行階段進(jìn)行試驗(yàn)用藥品管理和使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，進(jìn)而在試驗(yàn)進(jìn)行和試驗(yàn)結(jié)束階段，定期與臨床監(jiān)察員(CRA)/研究者一同審核風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制措施，促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)流程的持續(xù)改進(jìn)，并持續(xù)完善質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系。

2.1試驗(yàn)啟動(dòng)前 在試驗(yàn)啟動(dòng)前，GCP藥房藥物管理員識(shí)別試驗(yàn)用藥品管理和使用的風(fēng)險(xiǎn)因素，從而制訂相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控計(jì)劃。

以試驗(yàn)用藥品管理和使用為出發(fā)點(diǎn)，GCP藥房藥物管理員通過參與審查/制定臨床試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)和藥房手冊(cè)，關(guān)注于試驗(yàn)用藥品的儲(chǔ)存、處方和藥物過程記錄表格的設(shè)計(jì)、藥物隨機(jī)方法、藥物的配制方法、霧化吸入劑用藥劑量的計(jì)算、受試者用藥依從性管理、受試者日志卡的設(shè)計(jì)、藥物可能引起的風(fēng)險(xiǎn)、緊急揭盲程序、盲態(tài)保持等過程，識(shí)別其潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。GCP藥房藥物管理員進(jìn)一步對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然后與CRA和研究者溝通，共同制定風(fēng)險(xiǎn)防控計(jì)劃，采取相應(yīng)的策略。

GCP藥房配備高穩(wěn)定性能的醫(yī)用藥物冷藏箱、陰涼柜、冷凍箱和溫濕度調(diào)控/報(bào)警系統(tǒng)是保證試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存符合要求的硬件條件。藥房?jī)?nèi)按功能劃分為接收區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)、分發(fā)區(qū)、留樣區(qū)、回收區(qū)和不合格藥物區(qū)，并貼有專用標(biāo)識(shí)。其中，儲(chǔ)存區(qū)設(shè)置了普通試驗(yàn)用藥品、高警示藥品、細(xì)胞毒性藥品和麻精藥品(麻醉藥品和第一類精神藥品)專用儲(chǔ)存區(qū)并貼有專用標(biāo)識(shí)。此外，對(duì)相同或相似的試驗(yàn)用藥品貼有明顯標(biāo)識(shí)以規(guī)避發(fā)錯(cuò)藥的風(fēng)險(xiǎn)。GCP藥房藥物管理員針對(duì)不同的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目制定專門的處方/用藥醫(yī)囑、試驗(yàn)用藥品相關(guān)記錄表及監(jiān)察計(jì)劃和記錄表。當(dāng)試驗(yàn)用藥品為注射液或霧化劑時(shí)，GCP藥房藥物管理員制定受試者用藥情況評(píng)估的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

GCP藥房藥物管理員對(duì)醫(yī)院靜脈配置中心藥師、各專業(yè)組藥物管理員和研究護(hù)士開展常規(guī)試驗(yàn)用藥品管理和使用的培訓(xùn)，并針對(duì)專業(yè)組擬啟動(dòng)的項(xiàng)目進(jìn)行特定試驗(yàn)用藥品的培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括試驗(yàn)用藥品的理化性質(zhì)、藥理作用、作用機(jī)制、藥物相互作用、藥物配制、試驗(yàn)用藥品的管理和給藥、預(yù)測(cè)試驗(yàn)用藥品可能引起的臨床不良反應(yīng)等注意事項(xiàng)。

對(duì)于設(shè)定了盲態(tài)研究人員的單盲試驗(yàn)及通過接觸試驗(yàn)用藥品可以分辨出受試者組別信息的部分雙盲實(shí)驗(yàn)，GCP藥房藥物管理員負(fù)責(zé)評(píng)估主要研究者(PI)對(duì)非盲人員(由非盲藥物管理員、非盲靜脈配置中心人員、非盲研究護(hù)士組成的非盲態(tài)研究團(tuán)隊(duì)人員)和盲態(tài)人員的授權(quán)分工的合理性，并審核項(xiàng)目承接專業(yè)組的盲態(tài)保持制度、盲法保持計(jì)劃和聲明、非盲人員的職責(zé)、非盲工作程序SOP(如緊急揭盲、非盲試驗(yàn)用藥品管理、藥物配制、給藥等)等非盲相關(guān)文件的規(guī)范性。此外，GCP藥房藥物管理員參與評(píng)估申辦者的風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量管理計(jì)劃適用性，如臨床試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)和藥房手冊(cè)中盲法設(shè)置、隨機(jī)方法、盲態(tài)保持操作手冊(cè)、盲態(tài)保持專項(xiàng)培訓(xùn)計(jì)劃、非盲監(jiān)察計(jì)劃等內(nèi)容。

2.2試驗(yàn)進(jìn)行中 在藥物發(fā)放前，GCP藥房藥物管理員針對(duì)試驗(yàn)用藥品的使用進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)防控。GCP藥房藥物管理員審核處方/用藥醫(yī)囑和受試者藥物隨機(jī)文件是否遵照了試驗(yàn)方案，仔細(xì)核對(duì)項(xiàng)目名稱和編號(hào)、藥物信息(如藥物名稱、編號(hào)、批號(hào)、效期、廠家、藥物質(zhì)量等)和受試者信息(篩選號(hào)、隨機(jī)號(hào)、姓名、性別、年齡、身高、體重、體表面積等)，叮囑取藥人(受試者或其監(jiān)護(hù)人/專業(yè)組藥物管理員/研究護(hù)士/臨床協(xié)調(diào)員(CRC)/靜脈配置中心藥師)藥物的用法用量、劑量調(diào)整、儲(chǔ)存要求、藥物配制流程(試驗(yàn)用藥品為注射劑)等注意事項(xiàng)，還需要根據(jù)不同試驗(yàn)方案的要求采取適當(dāng)?shù)拇胧┨岣呤茉囌哂盟幰缽男裕缍ㄆ诙谑茉囌咚幬锏挠梅ㄓ昧亢腿罩究ㄌ顚?。?duì)于以健康志愿者為受試者的多次給藥設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，通常要求受試者給藥期間入?、衿谂R床研究病房以保證受試者的用藥依從性。

在藥物回收時(shí)，GCP藥房藥物管理員清點(diǎn)記錄受試者藥物使用和剩余數(shù)量，查看受試者用藥情況的記錄，評(píng)估受試者用藥依從性。對(duì)用藥依從性差的受試者，GCP藥房藥物管理員與受試者和研究醫(yī)生溝通用藥情況，并采取相應(yīng)的措施，如對(duì)受試者進(jìn)行依從性再培訓(xùn)、定期遠(yuǎn)程叮囑受試者用藥、調(diào)整日志卡的設(shè)計(jì)、提高受試者補(bǔ)貼、受試者知情同意過程更加充分詳盡、建立良好的醫(yī)患關(guān)系等措施。

GCP藥房藥物管理員每月盤點(diǎn)試驗(yàn)用藥品，清點(diǎn)藥物庫存數(shù)量，檢查藥物質(zhì)量，對(duì)近效期的藥物做好標(biāo)識(shí)，審核所有項(xiàng)目的藥物記錄文件，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)與CRA/研究者溝通并采取整改和風(fēng)險(xiǎn)防控措施，促進(jìn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)流程的持續(xù)改進(jìn)。GCP藥房藥物管理員積極配合申辦者組織的監(jiān)察與稽查，以及藥監(jiān)部門的檢查活動(dòng)，不斷地總結(jié)和分析在試驗(yàn)過程中遇到的問題，與CRA/研究者溝通，共同商討制定問題的解決方案、整改和防控措施。

2.3試驗(yàn)結(jié)束 GCP藥房藥物管理員對(duì)藥房文件進(jìn)行整理歸檔，并對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行藥物管理的工作總結(jié)，持續(xù)完善質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程。此外，GCP藥房藥物管理員負(fù)責(zé)審核臨床試驗(yàn)的分中心小結(jié)和總結(jié)報(bào)告中試驗(yàn)用藥品的相關(guān)內(nèi)容，并在申辦者和研究者的授權(quán)下參與Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的匯報(bào)和試驗(yàn)結(jié)果的文章撰寫。

3 小 結(jié)

試驗(yàn)用藥品的規(guī)范管理和使用是保證試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量，保護(hù)受試者的安全，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠的關(guān)鍵。自2019年初建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系以來，本院GCP藥房在43個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的試驗(yàn)用藥品管理工作中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)的PDCA法[計(jì)劃(plan)-執(zhí)行(do)-檢查(check)-處置(action)]質(zhì)量管理方法不斷完善質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程[10]，至今未發(fā)生藥物配制不當(dāng)、受試者用藥錯(cuò)誤等情況。隨著承接臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量的增多，以及對(duì)試驗(yàn)用藥品管理的要求越來越高[11]，本院GCP藥房正在啟用GCP藥房信息化系統(tǒng)，將GCP藥房信息化系統(tǒng)與醫(yī)院信息系統(tǒng)對(duì)接，實(shí)現(xiàn)藥物管理的標(biāo)準(zhǔn)化、信息化、實(shí)時(shí)化和數(shù)據(jù)的安全化。此外，本院借鑒約翰霍普金斯醫(yī)院等醫(yī)院對(duì)臨床研究藥師的培養(yǎng)模式[12]，正著力培養(yǎng)一支專業(yè)性強(qiáng)的GCP藥房藥物管理團(tuán)隊(duì)。藥物管理員從試驗(yàn)用藥品管理和使用方面保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，并逐步參與臨床試驗(yàn)從啟動(dòng)到結(jié)果發(fā)表的全過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控，如審核試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)的科學(xué)性與可行性、審核受試者的病程記錄、參與受試者安全性和有效性的評(píng)價(jià)、受試者用藥方案調(diào)整、受試者的不良事件、受試者治療藥物監(jiān)測(cè)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和成果的發(fā)表等工作。