臨床藥師參與1例皮膚結(jié)核患者抗感染治療分析

王 盛，陳 思，錢(qián) 鑫

(1.丹寨縣人民醫(yī)院藥劑科，貴州 黔東南 557500；2.貴州省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng) 550002；3.貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

皮膚結(jié)核病尤為少見(jiàn)，是由結(jié)核分枝桿菌直接侵犯皮膚或其他臟器結(jié)核病灶內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行或淋巴系統(tǒng)傳播到皮膚組織引起的皮膚損害，占結(jié)核病的1%～2%[1-2]。由于結(jié)核分枝桿菌的數(shù)量、毒力、感染途徑和機(jī)體免疫力的不同，其臨床表現(xiàn)具有多樣性，癥狀不典型，部分患者病變部位隱匿，故臨床醫(yī)生易忽視而導(dǎo)致誤診、漏診率高[2]。皮膚結(jié)核主要發(fā)生在四肢，表現(xiàn)為紫色或褐色疣狀斑塊樣病變，出現(xiàn)在先前致敏的宿主中，因?yàn)橹苯咏臃N了結(jié)核分枝桿菌，病變通常由單一無(wú)痛性硬化疣狀斑塊組成，可能會(huì)發(fā)生潰瘍。這種臨床表現(xiàn)主要出現(xiàn)在兒童中，但當(dāng)其出現(xiàn)在成人中時(shí)，往往發(fā)生在職業(yè)暴露者中，如屠夫或農(nóng)民等[3-4]，最常見(jiàn)的感染部位包括手指和手背，其次是腳踝或臀部,皮膚結(jié)核起病隱匿，病程較長(zhǎng)，往往持續(xù)一年到數(shù)年之久[5]，現(xiàn)就1例皮膚結(jié)核并膿腫患者抗感染治療方案進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1病例資料 患者男，56歲，因“右手創(chuàng)傷1月余，雙上肢腫脹伴發(fā)熱1周”于2021年12月5日入院(貴州省人民醫(yī)院，作者進(jìn)修期間)。1個(gè)多月前因擠壓傷致左手拇指、食指局部淤血，3周前左手受傷處局部皮膚出現(xiàn)破潰，伴左手腕紅腫、疼痛，體溫波動(dòng)在37～38 ℃，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮細(xì)菌感染，予阿莫西林、獨(dú)一味等口服藥物治療，隨后患者體溫反復(fù)，最高達(dá)39 ℃，且左右手前臂出現(xiàn)紅腫，伴疼痛、皮溫高，無(wú)咳嗽、咳痰等不適，遂就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療收入貴州省人民醫(yī)院。入院查體：體溫(T) 37.3 ℃，脈搏(P) 78次/分，心率(R) 20次/分，血壓(BP) 99/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，左側(cè)拇指、食指分別見(jiàn)長(zhǎng)約1.5 cm×2.0 cm、1.5 cm×1.5 cm創(chuàng)面(圖1A～B)，周圍見(jiàn)血痂形成，可見(jiàn)滲液。 實(shí)驗(yàn)室：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 10.95×109L-1、紅細(xì)胞沉降率(ESR) 78 mm/h、C反應(yīng)蛋白(CRP) 144.12 mg/L。無(wú)特殊既往史，平時(shí)健康。入院診斷：(1)雙上肢蜂窩織炎？(2)左手創(chuàng)傷(拇指、食指)。

1.2治療經(jīng)過(guò) 第2天：T 39.7 ℃，患者仍有發(fā)熱，雙上肢紅腫，伴全身乏力，伴雙下肢水腫。第4天：T 39.8 ℃，雙上肢紅腫，未見(jiàn)破皮及流膿，左手拇指及食指仍疼痛。ESR 87 mm/h、CRP 90.72 mg/L，經(jīng)臨床藥師與臨床醫(yī)生討論后停哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，調(diào)整為美羅培南，拇指、食指?jìng)诿恐苄?～3次換藥。第6天：T 39.5 ℃，仍反復(fù)發(fā)熱，抗核抗體譜：抗核抗體(Hep-2細(xì)胞+肝細(xì)胞)-核型1核顆粒型(+)，抗核抗體1-滴度1∶100(+)，抗核抗體(Hep-2細(xì)胞+肝細(xì)胞)-核型2胞漿顆粒型(+)，抗核抗體2-滴度1∶100(+)，抗線粒體M2型抗體陽(yáng)性(++)，T細(xì)胞檢測(cè)(T-SPOT).TB：陽(yáng)性；淋巴細(xì)胞免疫分析(抗原A)73斑點(diǎn)數(shù)，淋巴細(xì)胞免疫分析(抗原B)195斑點(diǎn)數(shù)，自身空白對(duì)照1斑點(diǎn)數(shù)。影像學(xué)提示：(1)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；(2)雙肺散在慢性炎癥、纖維灶；(3)雙側(cè)鎖骨上窩、腋窩及縱隔淋巴結(jié)增多，部分腫大(圖2A)。淺表器官彩色多普勒超聲：右側(cè)鎖骨上、左側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。第7天：T 40 ℃，仍有反復(fù)高熱，雙上肢紅腫仍較明顯，局部皮溫高，左大腿可見(jiàn)紅腫，局部皮溫稍高。左手正斜位DR提示：左手拇指指間關(guān)節(jié)旁軟組織區(qū)高密度影。傷口分泌物培養(yǎng)：表皮葡萄球菌，提示僅對(duì)萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素、利奈唑胺、達(dá)托霉素敏感；加萬(wàn)古霉素。第8天：T 39 ℃，患者仍反復(fù)高熱，血培養(yǎng)(-)，結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)(-)。臨床藥師建議完善結(jié)核抗體三項(xiàng)、抗酸染色及病理學(xué)檢查。第9天：T 38.8 ℃，ESR 83 mm/h、CRP 107.86 mg/L，左手MR：左手掌及手指周圍軟組織彌漫性腫脹，以尺側(cè)手背部為著，第5掌指關(guān)節(jié)旁部分皮膚缺損。第12天：T 39.3 ℃，訴多汗，夜間較明顯，雙上肢紅腫同前。CRP 104.6 mg/L，結(jié)核抗體提示LAM抗體51(+)；第12天肺部CT對(duì)比第6天：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，較前相仿，雙肺下葉較前增多(圖2B)。臨床醫(yī)生采納臨床藥師建議停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、萬(wàn)古霉素，調(diào)整利福平、乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利奈唑胺治療。第13天：T 38.6 ℃，體溫較前有所改善，但雙大腿內(nèi)側(cè)及下腹部皮膚出現(xiàn)皮疹，呈針尖樣大小，停吡嗪酰胺。第16天：T 38.6 ℃，左上肢壞死組織病理：結(jié)核分枝桿菌聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)(+)。第17天：T 38.5 ℃，皮膚壞死組織病理檢測(cè)結(jié)果提示：結(jié)核PCR(+)，抗酸染色(+)。病理診斷：(1)左手拇指潰瘍組織上端。皮膚組織慢性化膿性炎伴潰瘍形成，部分區(qū)域變性、壞死，部分區(qū)域見(jiàn)類上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)，抗酸染色及結(jié)核分枝桿菌PCR均為陽(yáng)性。(2)左手拇指潰瘍組織下端。皮膚及纖維脂肪組織肉芽腫性炎，較多區(qū)域變性、壞死，大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。經(jīng)臨床藥師建議策略性加用左氧氟沙星五聯(lián)抗結(jié)核治療。第19天：T 38.5 ℃，盜汗較前緩解，行右前臂膿腫切開(kāi)引流術(shù)(圖1A)。第20天：T 38.2 ℃，膿液分泌物仍回示抗酸染色(+)，行左側(cè)前臂膿腫切開(kāi)引流術(shù)。第24天：T 38 ℃，患者體溫峰值明顯下降，紅腫較前明顯緩解。第29天：T 37.8 ℃，加強(qiáng)換藥處理。第32天：患者病情較前轉(zhuǎn)歸，計(jì)劃出院后繼續(xù)服用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星及利奈唑胺。出院診斷：(1)皮膚結(jié)核并膿腫形成；(2)左手(拇指、食指)感染并皮膚壞死；(3)繼發(fā)性肺結(jié)核。抗菌藥物使用情況、主要實(shí)驗(yàn)室檢查及體溫趨勢(shì)分別見(jiàn)表1、2，圖3。

注：A.右前臂創(chuàng)面；B.左側(cè)拇指、食指創(chuàng)面。圖1 患者皮膚軟組織創(chuàng)面

表1 患者住院期間抗菌藥物使用情況

表2 患者住院期間主要實(shí)驗(yàn)室檢查

注：A.第6天肺部CT ；B.第12天肺部CT。圖2 肺部影像學(xué)資料

圖3 體溫趨勢(shì)圖

2 討 論

2.1皮膚結(jié)核的特點(diǎn) 肺外結(jié)核可單獨(dú)存在或與肺結(jié)核并存，絕大部分的肺外結(jié)核來(lái)源于肺結(jié)核，其感染途徑是通過(guò)血行播散及淋巴循環(huán)或逆行傳播，亦有通過(guò)結(jié)核病灶直接蔓延所致[6]。肺外結(jié)核病約占所有結(jié)核病病例的 10%，臨床上大多數(shù)肺外結(jié)核是合并活動(dòng)性肺結(jié)核存在的，約占70%[7-8]，盡管皮膚結(jié)核僅占所有肺外結(jié)核病例的 1.5%左右，近年來(lái)皮膚結(jié)核的復(fù)發(fā)，尤其是耐藥菌株的復(fù)發(fā)，充分體現(xiàn)出皮膚結(jié)核在治療上的困難。皮膚結(jié)核治療上強(qiáng)調(diào)早期、足量、規(guī)則、全程及聯(lián)合抗結(jié)核藥物，以保證療效，延緩或防止結(jié)核分枝桿菌的耐藥性，必要時(shí)可以配合外科治療[7，9]。各類型皮膚結(jié)核的病理檢查均可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞肉芽腫，可伴有特征性干酪樣壞死和糠酸桿菌，與宿主的免疫反應(yīng)不同有關(guān)。需要與結(jié)節(jié)病、其他分枝桿菌感染、真菌感染、寄生蟲(chóng)感染、異物反應(yīng)等肉芽腫性疾病鑒別。病原學(xué)檢測(cè)是確診皮膚結(jié)核感染的重要依據(jù)，但皮損中菌量通常較少，且細(xì)菌分布不均，增加了病理學(xué)檢查的難度。目前，我國(guó)尚無(wú)完整的肺外結(jié)核的流行病學(xué)資料和對(duì)肺外結(jié)核的重視程度不足、確診手段不充分等因素，導(dǎo)致其誤診率增加，給全球結(jié)核病疫情控制帶來(lái)重大的挑戰(zhàn)[6，9]。

2.2住院期間的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者因“右手創(chuàng)傷1月余，雙上肢腫脹伴高熱1周”入院。入院后考慮蜂窩織炎，由于病原學(xué)不詳，予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉經(jīng)驗(yàn)性治療。入院第5天，患者持續(xù)高熱，考慮臨床應(yīng)答不佳，經(jīng)臨床藥師與管床醫(yī)生討論后調(diào)整為美羅培南擴(kuò)大抗菌譜，隨后左手傷口分泌物培養(yǎng)提示表皮葡萄球菌，藥敏提示僅對(duì)萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素、利奈唑胺、達(dá)托霉素敏感，予萬(wàn)古霉素聯(lián)合治療，但患者體溫仍控制不佳，臨床藥師查閱實(shí)驗(yàn)室報(bào)告發(fā)現(xiàn)，ESR、CRP水平經(jīng)廣譜抗菌治療后仍處于高水平，結(jié)合影像學(xué)提示肺部有多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)核感染T-SPOT強(qiáng)陽(yáng)性且斑點(diǎn)數(shù)高，考慮到T-SPOT對(duì)活動(dòng)性結(jié)核具有較高靈敏度[10]，不除外結(jié)核感染，建議臨床完善結(jié)核抗體三項(xiàng)，結(jié)核抗體對(duì)活動(dòng)性結(jié)核病具有輔助診斷的價(jià)值，尤其是對(duì)于那些診斷困難的肺外結(jié)核、菌陰肺結(jié)核或兒童結(jié)核病具有實(shí)用價(jià)值[11-12]。入院第12天患者持續(xù)高熱，訴多汗(夜間較為明顯)，結(jié)核抗體提示LAM抗體51(+)，結(jié)合患者傷口遷延不愈，高度懷疑皮膚結(jié)核，臨床藥師建議進(jìn)一步完善壞死組織的抗酸染色+病理檢查，考慮傷口暴露時(shí)間長(zhǎng)，傷口分泌物培養(yǎng)提示表皮葡萄球菌，混合感染風(fēng)險(xiǎn)大，利奈唑胺皮膚軟組織濃度較高，且屬于二線抗結(jié)核藥物[13-14]，建議萬(wàn)古霉素調(diào)整為利奈唑胺治療。臨床采納了建議，并根據(jù)WHO推薦標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)核病治療方案[15]，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯(lián)抗結(jié)核治療。第2天，患者腹部及雙下肢紫出現(xiàn)癜樣皮疹，伴瘙癢，呈針尖樣大小，根據(jù)藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)原則，臨床藥師考慮系藥物不良反應(yīng)，理論上抗結(jié)核藥物均有可疑，根據(jù)梯度停藥原則，保留骨架藥物，停用吡嗪酰胺，之后患者皮疹減退、瘙癢緩解，很可能系吡嗪酰胺所致。入院第17天，病理回示見(jiàn)皮膚組織慢性化膿性炎伴潰瘍形成，結(jié)核分枝桿菌PCR及抗酸染色均為陽(yáng)性，皮膚結(jié)核感染診斷成立。由于吡嗪酰胺已停用，根據(jù)結(jié)核病治療方案的一般原則，推薦至少使用4種療效確定的藥物治療方案[12]，臨床藥師建議加用二線抗結(jié)核藥物左氧氟沙星行五聯(lián)目標(biāo)治療。隨后患者體溫轉(zhuǎn)歸，四肢腫脹、皮溫高等癥狀消失，傷口結(jié)痂，CRP明顯下降，提示抗感染方案合理有效。出院后，囑患者密切監(jiān)測(cè)肝腎功能，若有不適及時(shí)就診。

本案例系1例皮膚創(chuàng)面感染且長(zhǎng)期不愈的皮膚結(jié)核案例，該患者經(jīng)廣譜抗菌治療效果欠佳。經(jīng)臨床藥師全程參與其診斷與治療，預(yù)后良好。通過(guò)本案例提示，在結(jié)核高發(fā)地區(qū)，當(dāng)遇到皮膚感染長(zhǎng)期愈合不佳的患者，一定要警惕皮膚結(jié)核的可能，積極尋找線索和診斷依據(jù)，有助于醫(yī)生及時(shí)有效地治療。該案例可為臨床了解和認(rèn)知皮膚結(jié)核起到較好的借鑒作用。