性激素在腸易激綜合征發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展*

吳康棋 綜述，肖 娟，孫文靜 審校

(重慶市第十三人民醫(yī)院消化內(nèi)分泌科，重慶 400053)

腸易激綜合征(IBS)是最常見的功能性胃腸道疾病。參照Rome Ⅲ及Rome Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，全球調(diào)查顯示IBS的患病率為9.2%～10.1%[1-2]，薈萃分析顯示，我國(guó)IBS患病率為6.5%[3]。IBS以反復(fù)腹痛、排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，可伴隨軀體疼痛及精神癥狀，治療難度大，療效欠佳，嚴(yán)重影響患者的生活和工作質(zhì)量，已成為世界范圍的重要健康問題。IBS的發(fā)病與內(nèi)臟高敏感、腸道動(dòng)力異常、腸黏膜微炎癥反應(yīng)、腸道菌群失調(diào)、腦腸互動(dòng)異常等機(jī)制有關(guān)。因此，積極探索IBS患者的疾病特征及發(fā)病機(jī)制有重要的意義。IBS發(fā)病呈現(xiàn)出明顯的性別差異[4]，女性患病率高于男性，且有調(diào)查顯示，女性與男性IBS患病率比值為2∶1～5∶1[5]。這提示男女的性別差異、性激素水平及其生物學(xué)效應(yīng)的差異可能在IBS發(fā)病中起著重要作用。為此，本文就性激素與IBS發(fā)病的相關(guān)性，及其在IBS發(fā)病中的相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

1 雌激素與IBS發(fā)病的相關(guān)性及其作用機(jī)制

1.1雌激素與IBS的相關(guān)性 IBS的發(fā)病不僅呈現(xiàn)出一定的性別差異，臨床特征也呈現(xiàn)出較為明顯的性別差異。例如，女性IBS患者較男性更容易合并頭痛、厭食等腸外表現(xiàn)；而男性IBS患者較女性更容易表現(xiàn)為腹瀉癥狀[6]，且更容易合并排尿困難、胃燒灼等癥狀；老年男性則容易以便秘為主要癥狀[7-8]。這種與性別相關(guān)的臨床特征差異可能與性激素差異有關(guān)[9]。

性激素是重要的內(nèi)分泌激素，性激素的差異決定了男女性別根本上的不同。近年來有研究顯示，功能性消化疾病存在一定的性激素依賴性[10]。目前，關(guān)于IBS與性激素的研究主要集中在孕激素對(duì)女性IBS患者的影響。研究顯示，女性IBS患者的循環(huán)雌激素和孕酮水平顯著低于健康人群[5,11-12]，且IBS女性患者的臨床癥狀在月經(jīng)期更為明顯的現(xiàn)象也可能與循環(huán)孕激素水平的降低有關(guān)[13]。另外，女性IBS患者的發(fā)病在青少年至中年時(shí)期較高，但其發(fā)病隨著年齡的增長(zhǎng)有所下降[14]。上述證據(jù)表明，孕激素可能與女性IBS的疾病特征相關(guān)，并且參與了IBS的發(fā)病機(jī)制。

1.2雌激素在IBS發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展 已有研究顯示，女性IBS患者發(fā)病的影響因素包括內(nèi)臟高敏感、腸道菌群失衡、腸道動(dòng)力障礙、內(nèi)分泌激素水平的改變、對(duì)應(yīng)激創(chuàng)傷的反應(yīng)行為及心理因素等，上述因素均可影響腦腸互動(dòng)異常，導(dǎo)致IBS的發(fā)生。

關(guān)于雌激素在IBS發(fā)病中的作用機(jī)制尚不明確，其可能通過以下機(jī)制發(fā)揮作用：(1)參與內(nèi)臟高敏感。雌激素可通過增加神經(jīng)元的興奮性、誘導(dǎo)μ-阿片類受體的表達(dá)、增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后5-羥色胺(5-HT)的反應(yīng)性，介導(dǎo)痛覺敏化和內(nèi)臟高敏感[15-16]；孕激素通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性受體γ-氨基丁酸(GABA)受體，介導(dǎo)痛覺敏化及腦腸互動(dòng)異常[17]。雌激素還可作用于表達(dá)雌激素受體的腸神經(jīng)元及結(jié)腸神經(jīng)激肽1受體參與內(nèi)臟高敏感反應(yīng)[5]。(2)參與腸道動(dòng)力的調(diào)節(jié)。有研究表明，女性IBS患者中便秘型所占的比例高于男性IBS患者，這與女性的腸道傳輸速度慢于男性有關(guān)，然而女性IBS患者的便秘癥狀在月經(jīng)期則會(huì)有所改善，推測(cè)這與月經(jīng)期孕激素水平降低有關(guān)[18]。孕激素參與腸道動(dòng)力調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚不明確，可能與其參與對(duì)5-HT代謝的調(diào)節(jié)，從而抑制腸道平滑肌收縮有關(guān)[19]。(3)參與腸道黏膜微炎癥反應(yīng)。有研究表明，女性IBS患者的結(jié)腸黏膜內(nèi)可見CD3+及CD8+的T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，且該現(xiàn)象存在性別差異，提示孕激素可能參與了腸道黏膜免疫激活[20]。(4)影響腸道黏膜通透性。雌激素在維持胃腸道黏膜屏障中起著重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予雌性大鼠口服一種富含植物雌激素的大豆細(xì)菌發(fā)酵成分，可有效預(yù)防應(yīng)激誘發(fā)的腸道黏膜通透性增加。其可能機(jī)制與雌激素影響腸道上皮細(xì)胞對(duì)鈣和維生素D的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[21]。(5)腸道菌群-性激素對(duì)話。雌激素可通過作用于雌激素受體影響腸道細(xì)菌的代謝及毒力因子的生長(zhǎng)和表達(dá)。 MARKLE等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病非肥胖糖尿病小鼠模型中，早期接觸微生物會(huì)影響性激素水平，并導(dǎo)致其向自身免疫性疾病的方向進(jìn)展。另有研究表明，雄性和雌性老鼠的腸道微生物呈現(xiàn)出不同的短鏈脂肪酸(SCFA)形態(tài)，SCFA不僅是腸道細(xì)菌重要的能量來源，也在腸道黏膜炎癥反應(yīng)及腸道動(dòng)力中起著重要的調(diào)節(jié)作用。然而，腸道菌群與孕激素之間存在何種相互作用機(jī)制有待于更深入的研究予以闡明。

2 雄激素與IBS發(fā)病的相關(guān)性及其發(fā)病機(jī)制

2.1雄激素與IBS發(fā)病的相關(guān)性 由于IBS的發(fā)病具有男女性別的差異，女性患病多于男性，因此較多的研究主要集中在雌激素與IBS的發(fā)病上，而對(duì)于雄激素與IBS患者的臨床特征及機(jī)制研究目前甚少。KIM等[23]比較了38例青年男性IBS患者和20例青年男性健康對(duì)照者的睪酮水平，發(fā)現(xiàn)青年男性IBS患者的睪酮水平高于青年健康對(duì)照者。崔楠等[24]比較了26例男性IBS患者及15例健康對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)男性IBS患者的睪酮水平明顯低于健康對(duì)照者。HORGHTON等[25]對(duì)50例成年男性IBS患者和25例成年男性健康對(duì)照組的血清睪酮、血清游離睪酮、黃體生成素、卵泡刺激素等進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性IBS患者的癥狀嚴(yán)重程度及腸道敏感性與睪酮及游離睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。RASTELLI等[26]對(duì)208例IBS患者及28例健康對(duì)照組的雄激素水平進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)不管是IBS的女性患者還是IBS男性患者，其血清總睪酮水平及血清游離睪酮水平均低于健康對(duì)照組，而2組血清α-二氫睪酮水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且IBS-嚴(yán)重程度評(píng)分與血清游離睪酮水平呈負(fù)相關(guān)。上述研究結(jié)果提示，血清睪酮水平降低及睪酮相關(guān)的信號(hào)通路可能與腸道功能紊亂有關(guān)。但是，關(guān)于IBS發(fā)病與雄激素的相關(guān)性及其機(jī)制研究目前仍較少，尚有待更多的數(shù)據(jù)來證實(shí)雄激素與IBS疾病特征的相關(guān)性。

2.2雄激素與IBS發(fā)病機(jī)制 雄激素主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，腎上腺和女性的卵巢也能分泌部分雄激素。雄激素不僅是維持男性生理特征與生殖功能的重要激素，還在調(diào)控造血功能、肌肉細(xì)胞的收縮功能、免疫炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要的作用。關(guān)于雄激素與IBS的發(fā)病及其作用機(jī)制目前尚不清楚。作者擬從免疫炎癥反應(yīng)、內(nèi)臟高敏感、腸道動(dòng)力、腦腸互動(dòng)異常、腸道菌群等方面探討雄激素在IBS發(fā)病中可能的作用機(jī)制。

2.2.1雄激素與免疫炎癥反應(yīng) 雄激素可通過以下機(jī)制調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)：(1)雄激素可抑制淋巴細(xì)胞，尤其是輔助型T細(xì)胞2及其相應(yīng)炎癥因子的產(chǎn)生，從而抑制了特異性免疫球蛋白E的產(chǎn)生，抑制了機(jī)體體液免疫作用[27-28]；(2)雄激素可抑制2型固有淋巴細(xì)胞的激活，進(jìn)而抑制促炎因子的釋放[29]；(3)雄激素及雄激素受體可促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2的極化，從而發(fā)揮抗炎作用[30]；(4)雄激素可抑制肥大細(xì)胞的活性，使得肥大細(xì)胞分泌功能，從而減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用[31]。黏膜免疫炎癥反應(yīng)是IBS發(fā)病的重要機(jī)制，由此推斷，雄激素可能作用于炎性反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，從而參與IBS的發(fā)病。

2.2.2雄激素與內(nèi)臟高敏感 在內(nèi)臟高敏感方面，有動(dòng)物研究顯示，雄激素與直腸感覺閾值呈負(fù)相關(guān)，提示睪酮可降低雌性大鼠的內(nèi)臟高敏感反應(yīng)[32]。 另有研究顯示，IBS的發(fā)病與冷覺感受器瞬時(shí)受體電位M8(TRPM8)的基因多態(tài)性有關(guān)，其相應(yīng)的配體薄荷則通過作用于TRPM8而在IBS患者中具有鎮(zhèn)痛的作用[33-34]。近年來有研究顯示，雄激素也可通過增強(qiáng)TRPM8的表達(dá)及活性來減輕內(nèi)臟疼痛[35]。關(guān)于雄激素調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力的機(jī)制研究目前較少。有研究顯示，雄激素可通過鈣敏感的非基因組通路引起嚙齒類動(dòng)物小腸平滑肌收縮[36-37]。RASTELLI等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)，雄激素減少可引起小鼠結(jié)腸動(dòng)力，但不會(huì)影響胃的排空及小腸動(dòng)力，且發(fā)現(xiàn)小鼠胃及結(jié)腸的平滑肌及肌腸神經(jīng)節(jié)內(nèi)均可表達(dá)雄激素受體。與此同時(shí)，RASTELLI等[26]對(duì)人類結(jié)腸組織的雄激素受體的表達(dá)及雄激素信號(hào)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)雄激素信號(hào)的傳遞效應(yīng)是最終傳遞到神經(jīng)元，而非平滑肌組織，提示雄激素通過雄激素受體信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)了對(duì)腸道動(dòng)力的調(diào)節(jié)。

2.2.3雄激素與腦腸互動(dòng)異常 腦腸互動(dòng)異常是IBS的主要發(fā)病機(jī)制之一。雄激素對(duì)腦腸互動(dòng)異常的影響主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面：(1)對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的影響。研究表明，早期生活的創(chuàng)傷應(yīng)激事件會(huì)增加IBS的發(fā)生，這與HPA軸失調(diào)有關(guān)。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌的重要組成部分，在調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，然而IBS癥狀和HPA軸反應(yīng)之間的確切聯(lián)系尚未得到一致性報(bào)告。但有研究顯示，IBS中的HPA軸反應(yīng)呈現(xiàn)出一定的性別差異，表現(xiàn)為男性患者增強(qiáng)，女性患者減弱[38]。另有研究顯示，雄激素的增多及補(bǔ)充雄激素的治療可抑制HPA軸活動(dòng)；同樣，在AR信號(hào)失調(diào)的雄性小鼠中，HPA軸對(duì)應(yīng)力的響應(yīng)則呈現(xiàn)出升高的趨勢(shì)，表明AR與下丘腦軸抑制有關(guān)[39]。(2)對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響。自主神經(jīng)系統(tǒng)是由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組成，除參與調(diào)節(jié)血壓、心率等重要生理功能以外，還參與胃腸道動(dòng)力、胃腸道血流動(dòng)力、胃腸肽類激素的釋放及內(nèi)臟敏感性等功能的調(diào)節(jié)。通常來講，男性的交感神經(jīng)活性較強(qiáng)，而女性的副交感神經(jīng)活性較強(qiáng)。研究顯示，IBS患者的交感神經(jīng)活性上調(diào)，而副交感神經(jīng)活性下調(diào)[40]。有研究顯示，雄激素升高與交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)密切和副交感神經(jīng)活動(dòng)受抑制相關(guān)；男性的雄激素水平降低可導(dǎo)致其心血管系統(tǒng)無法維持較好的應(yīng)答反應(yīng)[41]。而另有研究顯示，男性的雄激素水平與維持副交感神經(jīng)活性密切相關(guān)[42]。然而，雄激素如何參與交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的調(diào)節(jié)并影響IBS的發(fā)病，目前此機(jī)制尚不清楚，但上述研究結(jié)果提示自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)具有激素依賴性，并參與了胃腸道功能等的調(diào)節(jié)[26,43-44]。(3)對(duì)胃腸神經(jīng)遞質(zhì)的影響。研究顯示，雄激素與健康男性5-HT水平升高有關(guān)，雄激素可促進(jìn)5-HT的合成，上調(diào)5-HT配體及5-HT重?cái)z取蛋白的表達(dá)；與此同時(shí)，5-HT可通過抑制雄激素受體的活性，從而抑制雄激素的生物學(xué)效應(yīng)[39]。

2.2.4雄激素與腸道菌群 越來越多的研究顯示，IBS患者腸道菌群發(fā)生一定的變化，并且腸道菌群的改變與臨床癥狀密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)及腦-腸-腸道菌群軸的穩(wěn)態(tài)失衡可導(dǎo)致腸道慢性低度炎癥反應(yīng)、腸道黏膜通透性升高、腸道動(dòng)力紊亂及內(nèi)臟高敏感。目前認(rèn)為，男女性別差異及雄激素水平的差異影響著腸道菌群組成及豐度，甚至還可影響腸道菌群的代謝產(chǎn)物，例如短鏈脂肪酸(SCFA)，而腸道菌群及SCFA在腸道動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用[45]。此外，研究還表明腸道菌群的改變與雄激素水平有關(guān)，且還可通過調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞的功能，從而影響自身免疫性疾病的進(jìn)程[23]。然而，目前尚無直接的證據(jù)闡明雄激素與腸道菌群相互影響，以及如何影響腸道動(dòng)力紊亂、內(nèi)臟高敏感、腸道慢性低度炎癥反應(yīng)。深入研究雄激素與腸道菌群之間的相互關(guān)系，以及對(duì)腸道功能的影響，對(duì)于闡明IBS發(fā)病及疾病特征存在男女性別差異有重要的意義。

3 小 結(jié)

IBS的發(fā)病及臨床特征呈現(xiàn)出一定的性別差異，且現(xiàn)有的研究提示性激素可能從多個(gè)維度影響了IBS的發(fā)病。然而，關(guān)于性激素與IBS疾病特征的相關(guān)性方面，現(xiàn)有的臨床研究尚缺乏一致性的結(jié)果；而在性激素與IBS發(fā)病機(jī)制方面，還有待更深入的研究予以闡明。深入探討性激素與IBS發(fā)病及臨床特征的相關(guān)性，以及性激素與腦-腸-腸道菌群軸之間的相關(guān)性，對(duì)于解釋IBS的發(fā)病規(guī)律及探索新的治療策略有重大的影響。