介入溶栓聯(lián)合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果及對(duì)vWF Hcy水平的影響

蘆軍 任飛 袁會(huì)軍?

靜脈血栓栓塞癥在臨床上較常見(jiàn)，病死率僅次于心肌梗死和惡性腫瘤，靜脈栓塞主要發(fā)生在下肢形成深靜脈血栓，下肢深靜脈血栓形成后下肢的靜脈回流障礙、深靜脈瓣膜功能不全，對(duì)患者的勞動(dòng)能力產(chǎn)生較大的影響，而且逐漸發(fā)展可并發(fā)肺栓塞，增加病死率，因此要及時(shí)進(jìn)行治療［1-2］。在臨床上主要使用抗凝藥物、溶栓藥物治療，但是出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍較大。目前介入治療在臨床上廣泛使用，可顯著的增加溶栓的成功率，且風(fēng)險(xiǎn)較?。?］，巴曲酶作為一種溶栓藥物在臨床應(yīng)用廣泛。目前下肢深靜脈血栓形成的機(jī)制尚不清楚，但是有研究表明同型半胱氨酸以及血友病血管因子與該病的發(fā)展有較大的關(guān)系，可用于下肢深靜脈血栓的早期診斷［4-5］。本研究探討介入溶栓聯(lián)合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果及對(duì)vWF、Hcy水平的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年11月至2017年11月在本院診治的下肢深靜脈血栓患者110例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各55例。觀察組中男28例，女27例；年齡27～77歲，平均（49.6±3.7）歲；合并癥：高血壓16例、高脂血癥15例；血栓位置：股前靜脈的血栓21例、脛前靜脈的血栓18例、脛后靜脈的血栓16例。對(duì)照組中男25例，女30例；年齡30～75歲，平均（49.0±3.9）歲；合并癥：高血壓14例、高脂血癥17例；血栓位置：股前靜脈的血栓19例、脛前靜脈的血栓19例、脛后靜脈的血栓17例。兩組患者的性別、年齡、合并癥、位置差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者及家屬知情并同意。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)彩色多普勒確診為下肢深靜脈血栓者；②在治療前均未使用抗血小板聚集等藥物者；③發(fā)病在2周以內(nèi)者；④無(wú)本研究使用藥物過(guò)敏者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的心、肝腎等臟器損害者；②惡性高血壓者；③活動(dòng)性出血者；④血液系統(tǒng)疾病者；⑤血管損傷或者合并有動(dòng)脈閉塞性疾病者；⑥惡性腫瘤者；⑦其他溶栓禁忌癥者。

1.3 方法 所有的患者均給予常規(guī)的治療。對(duì)照組給予介入溶栓治療，完善術(shù)前的相關(guān)檢查，使用22G靜脈留置針在患肢的足背靜脈處進(jìn)行靜脈穿刺，使用止血帶束扎在踝關(guān)節(jié)的上方10～20cm處壓迫淺靜脈，然后推注造影劑進(jìn)行下肢深靜脈的造影，進(jìn)一步確診為下肢深靜脈血栓，然后通過(guò)股靜脈使用Seldinger技術(shù)順行穿刺健側(cè)的股靜脈，對(duì)健側(cè)的股總、髂外以及下腔靜脈進(jìn)行造影，觀察有無(wú)血栓形成，在最低一側(cè)的腎靜脈開口的下方1～1.5cm處放入可回收型下腔靜脈濾過(guò)器，防止術(shù)中、術(shù)后發(fā)生肺栓塞。在穿刺患側(cè)的腘靜脈，放入F5溶栓導(dǎo)管，導(dǎo)管側(cè)孔的長(zhǎng)度可以選擇10cm、20cm或者50cm側(cè)孔段深埋入血栓中，將導(dǎo)管的頭端放在血栓的近心段，留置導(dǎo)管持續(xù)進(jìn)行溶栓，手術(shù)過(guò)程中將25萬(wàn)U尿激酶融入至50ml的生理鹽水中進(jìn)行導(dǎo)管脈沖式注入，手術(shù)后每天將50萬(wàn)U尿激酶融入至100ml的生理鹽水中持續(xù)泵入4h，經(jīng)血管鞘持續(xù)以20ml/h的速度泵入肝素鹽水（500ml生理鹽水中加入12500U肝素），防止管腔中形成血栓。同時(shí)外周靜脈持續(xù)泵入肝素（500ml生理鹽水中加入12500U肝素），速度為2～4ml/h，2～4h監(jiān)測(cè)APTT、纖維蛋白原，將APTT控制在60～80s。根據(jù)APTT值調(diào)整肝素的用量，當(dāng)纖維蛋白原＜1g/L時(shí)停止使用尿激酶，正常后再次使用。在溶栓期間每天行溶栓導(dǎo)管造影，觀察溶栓的效果，如果側(cè)孔段的血栓已經(jīng)溶解，觀察側(cè)孔段上、下方的殘留血栓，根據(jù)血栓位置調(diào)整側(cè)孔段，使側(cè)孔段在血栓內(nèi)。溶栓的時(shí)間為3～6d，尿激酶的總量＜300萬(wàn)U。停止溶栓的標(biāo)準(zhǔn)：血栓全部溶解；出現(xiàn)出血等并發(fā)癥；在7d后行造影顯示下肢深靜脈血栓無(wú)變化。溶栓停止后使用低分子肝素鈣、華法林治療，當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＜1.8時(shí)停止使用低分子肝素，繼續(xù)口服華法林≥3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予巴曲酶治療，首劑量10BU，然后靜脈滴注5BU，隔日1次，總量25BU，治療7d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：溶栓效果：分為4級(jí)，Ⅰ級(jí)：血栓全部溶解或者深靜脈阻塞段全部復(fù)通；Ⅱ級(jí)：血栓溶解率≥50%；Ⅲ級(jí)：血栓溶解率＜50%；Ⅳ級(jí)：血栓無(wú)溶解甚至進(jìn)展。血栓溶解率：靜脈分為下腔、髂總、髂外、股總、股淺、靜脈近段、股淺靜脈遠(yuǎn)端、腘靜脈7段。各段分別進(jìn)行計(jì)分，完全堵塞計(jì)0分，部分阻塞計(jì)1分，無(wú)血栓計(jì)0分。溶解率=（治療前各段總分?jǐn)?shù)-治療后各段總分?jǐn)?shù)）/治療前的總分?jǐn)?shù)。療效評(píng)價(jià)：無(wú)效：患肢的腫脹、腫痛無(wú)變化，雙下肢的周徑相差＞2.5cm，靜脈造影顯示血栓變化不大甚至加重或者發(fā)生肺栓塞；有效：患肢的腫脹、腫痛顯著改善，雙下肢周徑相差≤2.5cm，靜脈造影顯示靜脈管腔部分再通或者不通但是側(cè)支循環(huán)豐富；痊愈：患肢的癥狀消失，雙下肢的周徑相差≤0.5cm，靜脈造影顯示管腔通暢，瓣膜清晰。（2）血液指標(biāo)：在治療前、治療后采集肘部靜脈血5ml，使用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（邁瑞B(yǎng)C-5600）檢測(cè)部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）。（3）血清的同型半胱氨酸（Hcy）、血管性血友病因子（vWF）水平：在治療前、后空腹采集肘部靜脈血8ml，將2.7ml注入枸櫞酸鈉抗凝管中，以3000r/min離心15min后分離得到血漿，使用全自動(dòng)血凝分析儀（CA-500），使用免疫比濁法檢測(cè)vWF的水平。將5ml血液放入生化檢測(cè)干燥管中，以3000r/min離心15min后分離得到血清，使用全自動(dòng)生化分析儀（CM-800）檢測(cè)Hcy的水平。（4）不良反應(yīng)：觀察兩組患者是否有惡心、嘔吐、出血等并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組的溶栓效果、臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組患者的APTT、PT、TT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者的APTT、PT、TT均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組血液中Hcy、vWF的水平比較 治療前兩組患者的Hcy、vWF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者的Hcy、vWF水平均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血液中Hcy、vWF的水平比較（x±s）

2.4 不良反應(yīng) 在治療期間兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的出血事件，觀察組有2例出現(xiàn)皮下瘀斑，有2例出現(xiàn)牙齦出血，對(duì)照組有2例出現(xiàn)皮下瘀斑，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)比較（x±s）

3 討論

深靜脈血栓的形成指深靜脈的血液發(fā)生異常的凝結(jié)，下肢多發(fā)，診斷、處理若不及時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，因此及時(shí)治療較重要。在臨床上治療的目的主要是預(yù)防肺動(dòng)脈栓塞，控制血栓的進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。臨床上的治療仍以抗凝、溶栓為主，但是治療效果有限。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，中央型或者混合型的下肢深靜脈血栓可考慮行介入溶栓治療，介入直接溶栓可提高治療的效果并且降低出血的風(fēng)險(xiǎn)，降低后遺癥的發(fā)生率［6-7］，本研究探討介入溶栓聯(lián)合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果及對(duì)vWF、Hcy水平的影響。

巴曲酶是一種溶栓藥物，有降低血黏度，分解纖維蛋白原，并且抑制血栓的形成、溶解血栓作用。巴曲酶用藥后降低全血的粘度、血漿的粘度，可使血管的阻力下降，使血管的血流量增加。而且巴曲酶對(duì)纖溶酶原無(wú)活化作用，并不水解凝血因子和血小板膜，安全性較高［8-9］。在本研究中使用導(dǎo)管留置局部溶栓的介入技術(shù)，將帶有側(cè)孔和端孔能夠封閉的特種導(dǎo)管放置在血栓中，經(jīng)導(dǎo)管向血栓灌注溶栓的藥物，直接溶解血栓。介入治療清除血栓的速度較快，局部藥物的濃度較高，可減少藥物的使用量以及灌注時(shí)間，并且可降低全身纖溶狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，減少出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。在本研究中放置了下腔靜脈濾過(guò)器，避免了在介入溶栓的過(guò)程中發(fā)生肺栓塞，安全性較高［10-11］。

近年有研究表明Hcy與深靜脈血栓的形成有較大的關(guān)系，Hcy是血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，血漿中的Hcy可以破壞血管的內(nèi)皮系統(tǒng)，從而激活血小板、凝血系統(tǒng)以及抑制蛋白C的活性參與血栓的形成。血漿中Hcy的水平升高表明了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、功能異常。而且血漿中Hcy的水平與冠狀動(dòng)脈的病變程度、凝血指標(biāo)呈正相關(guān)。血漿中Hcy持續(xù)高水平可加重心腦血管的損傷。vWF是血小板粘附在內(nèi)皮下的橋梁和VIII因子載體，有止血的作用。每個(gè)vWF單體都有兩個(gè)粘連結(jié)構(gòu)域，可以與游離的VIII因子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，保護(hù)凝血因子不被蛋白水解，使凝血因子的半衰期延長(zhǎng)并且可以定位血管的損傷部位。在本研究中治療前兩組患者的APTT、PT、TT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者的APTT、PT、TT均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合兩者治療后患者的凝血功能改善顯著。治療前兩組患者的Hcy、vWF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者的Hcy、vWF水平均顯著下降，且觀察組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明巴曲酶聯(lián)合介入治療可有限的降低Hcy、vWF水平，減少血栓的形成。

綜上所述，介入溶栓聯(lián)合巴曲酶治療下肢深靜脈血栓的效果較好，溶栓率較高，有效的改善凝血功能，降低vWF、Hcy水平，在臨床上可廣泛使用。