胃腸道間質(zhì)瘤藥物與手術(shù)治療的進(jìn)展

嚴(yán)速 費(fèi)代良 張偉忠?

作者單位：316000 浙江大學(xué)舟山醫(yī)院

隨著放射影像、免疫組化、內(nèi)鏡技術(shù)、手術(shù)技巧等的發(fā)展，對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）的認(rèn)識(shí)也逐漸加深。其是一種起源于消化道間質(zhì)細(xì)胞Cajal細(xì)胞的胃腸道間葉組織的非典型分化腫瘤，與原癌基因c-kit、PDGFRα突變密切相關(guān)，免疫組化中常以CD117、CD34等標(biāo)記物陽(yáng)性為代表。目前治療上，以外科手術(shù)切除為首選，內(nèi)鏡輔助下切除、酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（TKIs）等藥物的使用為輔。本文從GISTs的病理特點(diǎn)、外科手術(shù)治療、內(nèi)鏡輔助診療、藥物化療等方面研究進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

GISTs為胃腸道中最常見的間葉組織來(lái)源腫瘤，有研究提示約占全部胃腸道腫瘤的1%～3%，其發(fā)病率為1.4～1.96/100000［1］。發(fā)病人群男女性別之間無(wú)明顯差異，發(fā)病年齡平均63歲，大多數(shù)年齡50～80歲［2］。大多數(shù)的GISTs都是無(wú)家族聚集情況的散發(fā)病例，其中約有5%與遺傳基因的突變相關(guān)，比如I型神經(jīng)性纖維瘤病和Carney-Stratakis綜合征。GISTs可發(fā)生于胃腸道的任何部位，以胃和小腸最多見，在消化道內(nèi)，GISTs通常位于胃（51%）、小腸（36%）、直-乙交接處（12%）、食道（≤1%）［3］，還可以發(fā)生于胃腸外部位如大網(wǎng)膜、小腸結(jié)腸系膜、后腹膜等處。在罕見的情況下，GIST可以表現(xiàn)為手臂或腹壁等部位的外周性軟組織腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤［4］。

2 病理學(xué)特點(diǎn)

GISTs被認(rèn)為起源于Cajal的間質(zhì)細(xì)胞或其前體干細(xì)胞，僅依靠光學(xué)顯微鏡難以分辨出與其他間充質(zhì)腫瘤的差別，免疫組化的應(yīng)用對(duì)于GISTs的分辨至關(guān)重要。細(xì)胞形態(tài)分為梭形細(xì)胞型（70%）、上皮樣細(xì)胞（20%）和混合型細(xì)胞類型（10%）。梭形細(xì)胞類型可能有更好的整體預(yù)后［5］。大多數(shù)的GISTs都與原癌基因cKit（CD117）和/或PDGFRA（血小板源生長(zhǎng)因子受體）突變有關(guān)。DOG1是一種新發(fā)現(xiàn)的胃腸道間質(zhì)腫瘤免疫組化標(biāo)志物，可以區(qū)分其他CD117染色陽(yáng)性的細(xì)胞基質(zhì)來(lái)源腫瘤。大約有10%的成人GISTs在c-kit或PDGFRα中缺乏突變，這種突變可能造成對(duì)酪氨酸-激酶抑制劑不敏感［6-7］。

3 GISTs的生物學(xué)行為

GISTs的生物學(xué)行為較復(fù)雜，經(jīng)常有腫瘤切除后數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，故所有GISTs都有潛在惡性傾向。但不同的腫瘤特性表達(dá)出不同的生物學(xué)行為，遂應(yīng)將其區(qū)分為危險(xiǎn)程度低或高的腫瘤［8］。臨床表現(xiàn)主要依賴于腫瘤大小和位置。常見的表現(xiàn)癥狀有胃腸出血（43%）、腹腔腫塊（37%）和腹痛（21%），約有10%～25%的患者會(huì)有轉(zhuǎn)移性疾病［9］。體積較大的GISTs可能會(huì)伴隨出現(xiàn)惡心、厭食、消化不良等癥狀，但大多數(shù)小的GISTs（＜3cm）無(wú)明顯特異性癥狀，可能在影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)。影響預(yù)后的腫瘤相關(guān)因素包括大小、有絲分裂指數(shù)和位置。最新UICC危險(xiǎn)分級(jí)依據(jù)根據(jù)腫瘤大小和核分裂像數(shù)（/50HPF）［10］，見表1。腫瘤破裂最近被認(rèn)為是影響腫瘤生存的獨(dú)立因素［11］。

表1 UICC GISTs TNM分期方案

4 GISTs的內(nèi)鏡、外科干預(yù)診療

4.1 內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用 （1）內(nèi)鏡下的診斷：在內(nèi)鏡下，尤其對(duì)于體積較小GISTs，有其特殊的表現(xiàn)形式，超聲內(nèi)鏡（EUS）在對(duì)GISTs的診斷評(píng)估中起著重要的作用：能顯示出GISTs瘤體周正常的黏膜層和黏膜下層有一個(gè)“過(guò)渡區(qū)”（即正常的胃壁向病灶轉(zhuǎn)移的區(qū)域）。Holmebakk等［12］發(fā)現(xiàn)，結(jié)合腫瘤的大小、外邊界的規(guī)則程度、病灶回聲形態(tài)等與腫瘤的惡性程度間有獨(dú)立的相關(guān)性（P＜0.05）；當(dāng)兩種或兩種以上都符合時(shí)，敏感性在80%～100%。Jeon等［13］發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)GISTs的最佳預(yù)測(cè)因子是內(nèi)鏡和EUS特征的結(jié)合，其特征包括腫瘤直徑＞3cm、不規(guī)則邊界、黏膜潰瘍和非橢圓形的腫瘤形態(tài)。EUS對(duì)比劑的引入能使腫瘤的鑒別更加直觀，能更精確地識(shí)別并檢測(cè)惡性腫瘤。通過(guò)觀察腫瘤的灌注特性，可以確認(rèn)和增強(qiáng)回聲波之間的相互聯(lián)系。其中在日本的一項(xiàng)研究中，使用超聲對(duì)比劑后可以評(píng)估癌腫內(nèi)瘤血管，對(duì)惡性腫瘤預(yù)測(cè)的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為100%、63%和83%。在EUS及造影劑的引入后，預(yù)測(cè)GISTs的良惡性判定精度大為提高，但組織活檢及病理學(xué)檢測(cè)仍是評(píng)定癌腫良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)。但在標(biāo)準(zhǔn)的黏膜活檢中可能無(wú)法取得令人滿意的組織標(biāo)本。為提高組織活檢的檢出率，有學(xué)者已經(jīng)嘗試了“堆疊”活檢（biton-bite）技術(shù)，但診斷率仍然較低。為了提高組織陽(yáng)性檢出率，可于內(nèi)鏡下于黏膜和黏膜下切開再進(jìn)行活檢、EUS指導(dǎo)的細(xì)針穿刺抽吸（FNA）等。但此項(xiàng)技術(shù)在腫瘤過(guò)于細(xì)小（＜2cm）的情況下，由于病變組織的移動(dòng)，常無(wú)法取得令人滿意的標(biāo)本，有待于內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步再進(jìn)一步探討。（2）內(nèi)鏡下的治療：內(nèi)鏡切除GISTs，尤其是胃間質(zhì)瘤，有兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)：病變的精確定位和殘胃的保存。但內(nèi)鏡下獲得明確的R0切除和通過(guò)食道-口腔移除腫瘤是此項(xiàng)技術(shù)的難點(diǎn)，在操作過(guò)程中可能出現(xiàn)腹膜炎、腹腔出血，癌腫的播散轉(zhuǎn)移等，現(xiàn)此技術(shù)主要適用于＜3cm的GISTs。內(nèi)鏡下治療方法如下：黏膜下隧道內(nèi)鏡切除（STER）［14］：STER具體是指在距離腫瘤一定距離的地方，經(jīng)胃黏膜下注射后，經(jīng)黏膜切口進(jìn)入黏膜下空間，在腫瘤中形成一個(gè)隧道，然后在黏膜下的空間內(nèi)進(jìn)行解剖、分離和切除腫瘤。腫瘤通過(guò)隧道取出，黏膜切口以?shī)A子閉合。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是允許切除黏膜下腫瘤，同時(shí)保留胃壁。內(nèi)鏡下全層切除術(shù)：腫瘤旁胃壁的全層切除，造成醫(yī)源性穿孔，再在內(nèi)鏡下行內(nèi)鏡下縫合、直接應(yīng)用夾子夾閉或德國(guó)OVESCO的FTRD系統(tǒng)對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行關(guān)閉。最近關(guān)于內(nèi)鏡下全層切除的回顧性研究報(bào)告顯示，參與手術(shù)的23例患者治療效果滿意，兩名患者發(fā)生局部腹膜炎，經(jīng)保守治療后解決［15］。但此技術(shù)的推廣應(yīng)用及療效評(píng)價(jià)還需要大樣本及遠(yuǎn)期隨訪研究。

4.2 外科手術(shù)干預(yù) 應(yīng)用外科手術(shù)干預(yù)手段完整切除腫瘤是治療GISTs最佳的方案。手術(shù)切除應(yīng)該徹底，并應(yīng)該盡量保持瘤體的完整性以防止復(fù)發(fā)。手術(shù)的要點(diǎn)是僅需要獲得陰性的切緣，此切緣距離腫瘤邊緣應(yīng)＞2cm即可，與腫瘤是否表現(xiàn)出惡性行為或術(shù)中病理證實(shí)的良惡性無(wú)關(guān)。胃間質(zhì)瘤可行局部楔形切除、胃大部切除等方式；小腸間質(zhì)瘤切緣應(yīng)距離腫塊＞10cm，并切除相應(yīng)腸系膜及淋巴結(jié)。GISTs較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，通常不做淋巴結(jié)清掃。術(shù)后間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性較高，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，應(yīng)結(jié)合相關(guān)靶向藥物聯(lián)合治療，改善預(yù)后情況。內(nèi)鏡輔助腹腔鏡切除術(shù)（EARL）和腹腔鏡下內(nèi)鏡切除術(shù)（CLER）有文獻(xiàn)報(bào)道，但還需大樣本支持進(jìn)一步探討。

5 GISTs的藥物靶向治療

有研究提示術(shù)后完整切除腫瘤并達(dá)到R0切除的患者，在術(shù)后第一個(gè)5年內(nèi)，約有40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)［16］，說(shuō)明術(shù)后化療的重要性。自2002年開始，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）伊馬替尼（Imatinib，格列衛(wèi)）被確認(rèn)為不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性GISTs的一線治療的首選藥物，為GISTs患者提供了更廣的選擇空間及治療手段。在過(guò)去的15年里，已經(jīng)批準(zhǔn)了三種藥物（伊馬替尼、蘇尼替尼和瑞戈非尼）來(lái)治療晚期的GISTs，顯著提高了存活率。然而，幾乎所有轉(zhuǎn)移性GISTs的患者都會(huì)對(duì)這些療法產(chǎn)生抗藥性。

GISTs患者發(fā)生伊馬替尼繼發(fā)耐藥的已知機(jī)制可概括為RTKs信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制和RTKs信號(hào)通路以外的機(jī)制。前者主要包括c-KIT/PDGFRA基因的二次突變、KIT/PDGFRA受體及其下游信號(hào)蛋白的擴(kuò)增和其他RTKs及其下游信號(hào)通路的替代性激活；后者主要包括多種因素介導(dǎo)的血漿伊馬替尼本底濃度不足和P-gp、h-OCT1等介導(dǎo)的伊馬替尼細(xì)胞內(nèi)濃度不足。其中，“二次突變”學(xué)說(shuō)是目前伊馬替尼繼發(fā)性耐藥機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)，也可能和基因擴(kuò)增、其他代替性信號(hào)通路的活化相關(guān)?；蛲蛔儥z測(cè)表明，c-kit基因突變率為75%～80%，常見的有3-21堿基對(duì)不等的丟失和點(diǎn)突變，偶爾插入性突變，且不同的外顯子突變發(fā)生率不同，以胞膜區(qū)外顯子11突變率最高，外顯子9次之，而外顯子13、17的突變相對(duì)少見。外顯子11的突變常見于胃，小腸次之；外顯子9的突變則多位于小腸。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)可推論外顯子11，尤其是557-569位點(diǎn)的缺失與GISTs的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；而PDGFR-α基因，尤其是外顯子18D842V的突變，常見于胃間質(zhì)瘤。正因?yàn)榇嬖谏鲜龌蛲蛔兊拇嬖?，在治療GISTs上，產(chǎn)生了相對(duì)復(fù)雜的治療方案與理念。

在NCCN與ESMO指南推薦中，伊馬替尼的標(biāo)準(zhǔn)劑量為400mg/d，對(duì)于KIT外顯子9突變的GISTs給予800mg/d［17］。常見的耐藥發(fā)生在PDGFRα的突變，尤其是在KIT或PDGFRα外顯子18上D842V的缺失或突變。對(duì)TKIs最常見的抵抗機(jī)制是克隆進(jìn)化，導(dǎo)致治療失敗和疾病的進(jìn)展。最常見的二次突變發(fā)生在KIT蛋白的兩個(gè)區(qū)域：ATP-binding pocket（由外顯子13和14編碼）和激酶激活回路（由外顯子17和18編碼）。

盡管伊馬替尼對(duì)GISTs療效確切，但對(duì)于輔助治療的時(shí)限仍有較多的爭(zhēng)議，并對(duì)化療藥物的遠(yuǎn)期效果進(jìn)行了評(píng)估。在GISTs晚期化療的研究中，法國(guó)BFR14研究者們展示了在晚期GISTs患者中分別于1年、3年和5年后中斷伊馬替尼治療與疾病突然惡化之間的聯(lián)系：在大部分復(fù)發(fā)性晚期GISTs患者中，若繼續(xù)使用400mg/d的伊馬替尼后能將腫瘤重新控制。2012年的隨訪結(jié)果提示繼續(xù)用伊馬替尼的BFR14實(shí)驗(yàn)組的患者情況較好，但被選入停藥組的患者情況不佳：整個(gè)停藥組的帶瘤患者中僅一人意外，全部復(fù)發(fā)［18-19］。整個(gè)BFR14組中包括有434例隨機(jī)選擇或非隨機(jī)選擇的用標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療的GIST患者被再次研究，用以觀察無(wú)疾病惡化生存期（PFS）與總體生存期（OS）與預(yù)后因素，中位跟蹤時(shí)間為54個(gè)月。至2012年1月，有285例疾病惡化（65%），還有161例死亡。中位無(wú)疾病惡化生存率（PFS）為29個(gè)月。研究者將以上結(jié)果匯總后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果提示4個(gè)單獨(dú)預(yù)后因素有益于患者的生存：（1）行手術(shù)治療切除時(shí)腫瘤體積小。（2）腫瘤完整切除。（3）女性以d.GIST細(xì)胞CD34陽(yáng)性。法國(guó)BFR14還研究了長(zhǎng)期持續(xù)的伊馬替尼治療對(duì)繼發(fā)性耐藥性的影響［19］，在最近更新的B2222第二階段試驗(yàn)20的長(zhǎng)期結(jié)果中報(bào)道提示：繼發(fā)性耐藥性的發(fā)生率隨著時(shí)間的推移而降低。表明長(zhǎng)期服用伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性GISTs患者中具有長(zhǎng)期控制腫瘤的可能性。

當(dāng)常規(guī)劑量伊馬替尼治療失敗后，研究顯示，在疾病進(jìn)展時(shí)，應(yīng)用高劑量的伊馬替尼（800mg/d）后，約1/3的患者疾病被控制了一段時(shí)間［20］。此外，B2222Ⅱ期試驗(yàn)的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示，大約有25%的患者在低劑量的情況下受益于劑量增加。根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示，當(dāng)伊馬替尼耐藥性發(fā)生時(shí)可選擇400mg 2次/d的劑量，尤其是對(duì)于血漿伊馬替尼濃度低的患者更有效。

當(dāng)伊馬替尼治療失敗時(shí)，可使用舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性、耐藥或不能耐受伊馬替尼的替代治療。最常見的與治療相關(guān)的不良事件是疲勞、腹瀉、手足綜合征和甲狀腺機(jī)能減退。亦可選擇瑞戈非尼，為一種新型的口服TKIs，可以抑制參與腫瘤發(fā)生的眾多激酶、血管新生因子及腫瘤微環(huán)境因子［21］，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。各種新的靶向治療藥物，如Ponatinib、BLU-285和Crenolanib展現(xiàn)出強(qiáng)大的應(yīng)用前景，正對(duì)伊馬替尼耐藥GISTs的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，但多數(shù)新的TKIs剛經(jīng)過(guò)二期臨床試驗(yàn)，效果、毒副反應(yīng)、耐藥性等還需要更多時(shí)日的檢驗(yàn)。

6 小結(jié)與展望

GISTs被認(rèn)為是一種起源于胃腸道間葉組織的、呈現(xiàn)出交界性腫瘤的生長(zhǎng)方式的一種非典型分化腫瘤。雖然以良性腫瘤的方式處理，但經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)出惡性的傾向。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)此疾病在人群中的發(fā)病率也逐漸升高。對(duì)于可切除的GISTs，手術(shù)是首要的選擇方式。手術(shù)方式可選擇傳統(tǒng)開腹、腔鏡微創(chuàng)或內(nèi)鏡下切除。切除的原則是獲得陰性的切緣，切緣距離腫瘤邊緣應(yīng)＞2cm，保持腫瘤的完整性即可。其中STER技術(shù)展現(xiàn)了其微創(chuàng)、回復(fù)快速的特點(diǎn)，適用于體積較?。ǎ?cm）GISTs的治療。由于即使是R0切除的患者，術(shù)后第一個(gè)5年內(nèi)約有40%患者復(fù)發(fā)，遂后續(xù)的化療也是必須的。指南推薦的伊馬替尼400mg/d可作為化療后的初始劑量。若發(fā)現(xiàn)耐藥或者腫瘤復(fù)發(fā)，可加量至800mg/d，藥物劑量的增加總體上對(duì)于患者疾病進(jìn)程是有益的。若疾病繼續(xù)無(wú)法控制，可換用二線或三線的治療藥物舒尼替尼或瑞戈非尼進(jìn)行代替治療。目前靶向藥物正在臨床試驗(yàn)中，還需要更多時(shí)日的檢驗(yàn)。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，更多機(jī)構(gòu)的遠(yuǎn)期研究及新型藥物的研發(fā)，對(duì)治療GISTs會(huì)有更多革命性的進(jìn)展。