心血管疾病合并糖尿病患者管理應(yīng)引起高度重視

潘鋒

以“健康心臟，奮斗人生”為主題的第29屆長城國際心臟病學會議（以下簡稱“長城會”），2018年10月11日至14日在北京舉行。大會共設(shè)置507場會議和多場專題會議及聯(lián)合論壇，參會國內(nèi)外專家約2500人，其論壇數(shù)量之多、專家陣容之大為歷屆長城會之最。

在10月12日舉行的“心血管疾病與糖尿病共病防治新策略-從單純控糖到心血管保護”跨學科論壇上，中山大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科董吁鋼教授作了題為“共病、負擔：CVD與T2DM共同管理”的報告。董吁鋼教授介紹了我國心血管疾?。–VD）與2型糖尿?。═2DM）共病流行趨勢和主要防治策略。他強調(diào)，糖尿病與心血管疾病相互依存，相互影響。糖尿病是引起心血管事件發(fā)生風險增加的重要因素，心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因，心血管疾病合并糖尿病患者的管理應(yīng)該引起高度關(guān)注和重視。

糖尿病增加心血管事件風險

董吁鋼教授首先介紹說，我國心血管疾病發(fā)病率和糖尿病發(fā)病率居高不下，而32%的患者同時患有這兩類疾病，即約三分之一的患者既有糖尿病也有心血管疾病。另有研究顯示，我國心血管疾病合并糖代謝異常人群的比例更高。糖尿病患者由于血糖升高可導致血管內(nèi)皮功能障礙，炎癥反應(yīng)增加，血管纖維化和重塑，從而引起動脈粥樣硬化并促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病合并心血管疾病將引發(fā)多種心血管事件，如心血管疾病死亡、心力衰竭、卒中、急性心肌梗死、不確定型心絞痛等；而且，患者發(fā)病后急診、住院、康復、殘疾等結(jié)局將導致患者生活質(zhì)量下降；同時，CVD與T2DM共存將給患者及家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔。一項來自13個國家的薈萃分析研究計算了不同心血管疾病給糖尿病患者帶來的經(jīng)濟負擔情況，其中伴CVD的2型糖尿病與不伴CVD的2型糖尿病相比，心血管疾病、冠心病、心力衰竭、卒中等的醫(yī)療支出都明顯增加，并且隨著糖尿病病程的發(fā)生發(fā)展和不良預后結(jié)局，所造成的經(jīng)濟負擔日漸加重。

董吁鋼教授說，糖尿病和心血管疾病存在共同的危險因素。血糖、體重、血壓、血脂是糖尿病和心血管疾病共同的危險因素，因此控制好上述危險因素，特別是控制好血糖才能有效預防動脈粥樣硬化的發(fā)生。如果不控制危險因素，糖尿病導致患者發(fā)生心血管事件的風險將明顯增高，其中不穩(wěn)定型心絞痛風險增加53%，心肌梗死風險增加54%，心力衰竭風險增加56%，卒中風險增加72%。

董吁鋼教授介紹，糖尿病患者血糖升高并最終引起血管病變是一個緩慢的過程，在這一過程中糾正異常血糖，從而達到減少和預防心血管疾病的目的，同樣也是一個緩慢的過程。但在中國的臨床實踐中往往會發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)糖尿患者在疾病早期病情較輕時并不就診，就診時往往已經(jīng)病情較重，此時患者已經(jīng)出現(xiàn)血管病變或臨床癥狀，因此糖尿病合并心血管疾病也更常見。董吁鋼教授強調(diào)，為真正達到延緩和減少心血管疾病發(fā)生，改善患者預后的目的，糖尿病合并心血管疾病綜合管理非常重要，綜合管理包括體重和體脂評估、血壓管理、血脂管理、糖尿病管理、戒煙、酒精管理和慢阻肺治療等，而不是只控制單一危險因素。盡管降脂、降壓對于預防心血管疾病見效相對更快，但不能忽視對高血糖的控制，當前對心血管疾病和糖尿病共病患者采取有效降糖、降壓、調(diào)脂、戒煙、限酒、控制體重等措施，全面控制多重危險因素的綜合管理模式已經(jīng)日趨完善。

董吁鋼教授舉例介紹說，在降壓方面，多項高血壓患者研究顯示，盡早降壓達標可帶來遠期心血管事件降低，但要根據(jù)病情選擇適當?shù)慕祲翰呗?。從臨床實踐出發(fā)，為了促使血脂盡快達標并提高患者依從性，可以對極高危患者進行起始聯(lián)合降脂治療，以更好地滿足降脂達標的要求。

加強共病患者血糖管理

董吁鋼教授說，糖尿病患者發(fā)生心血管事件與血糖控制密切相關(guān)，如果血糖控制不好，4年或5年后患者將出現(xiàn)不可逆的血管改變，因此血糖控制對預防心血管疾病發(fā)生非常重要。近年來學術(shù)界已達成共識，糖尿病是心血管疾病的重要危險因素之一。近5年來，國際國內(nèi)指南對心血管疾病與糖尿病共病患者的管理給予了高度重視，但目前國內(nèi)對T2DM合并CVD的規(guī)范化管理仍有待進一步提高。

董吁鋼教授介紹，隨著越來越多的降糖藥物心血管結(jié)局研究（CVOT）的公布，基于ADA指南、AACE/ACE指南以及加拿大指南等的推薦，對于CVD合并T2DM患者，建議使用具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。最新版糖尿病權(quán)威指南也將心血管疾病評估引入血糖管理路徑，對于二甲雙胍和生活方式干預起始治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍不達標者，若伴確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或CKD，優(yōu)先推薦使用已證實具有心血管疾病獲益的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）或SGLT2抑制劑（SGLT-2i）。已證實具有心血管疾病獲益是指，藥品說明書中有減少心血管疾病事件的適應(yīng)證。

多個研究表明，GLP-1RA和SGLT-2i都可以改善心血管患者預后，對于GLP-1RA證據(jù)強度最高的藥物是利拉魯肽，對于SGLT-2i證據(jù)強度最高的藥物是恩格列凈，SGLT-2i有助抑制血糖在腎臟再吸收，但需注意由于不同SGLT-2i藥物的eGFR適用區(qū)間有所不同，SGLT-2i的起始和繼續(xù)治療存在差異。糖化血紅蛋白不達標患者如需進一步強化治療，或者患者不耐受GLP-1RA或SGLT-2i，可選擇其他具有CV安全性藥物，包括DPP-4i、基礎(chǔ)胰島素、TZD和低血糖風險的新一代SU等。對于以HF或CKD為主的患者，CVOT研究證實，如eGFR在適當水平，SGLT-2i具有降低HF風險或延緩CKD進展證據(jù)。如果患者不耐受SGLT-2i或有禁忌癥，或eGFR低于適當水平，可聯(lián)合已證實具有CVD獲益的GLP-1RA。對于糖化血紅蛋白不達標的患者，在HF時應(yīng)避免使用TZD。董吁鋼教授認為，只要不出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，血糖水平控制應(yīng)相對嚴格，但要根據(jù)患者的年齡、病程等具體情況將血糖控制在合理水平。

利鈉肽在心衰診療中的價值

心力衰竭是現(xiàn)代醫(yī)學中最致命的心臟疾病之一，由于缺乏客觀的量化指標，目前對心力衰竭患者治療藥量的控制基本有賴醫(yī)生的臨床判斷。對于心力衰竭治療來說，若能利用生物標志物檢測指導個體化治療將是一個理想的方式，在本屆論壇上，董吁鋼教授介紹了利鈉肽在心衰診斷和治療中的價值。

諸多研究證實，在心衰的各個階段 B型利鈉肽（BNP）和N端B型利鈉肽原（NT-proBNP）都是心衰死亡的獨立預測因子。NT-proBNP和BNP濃度可用于綜合評價心臟結(jié)構(gòu)和心臟容量，它能反映患者心臟功能異常的程度，有利于實現(xiàn)個體化治療；因此NT-proBNP和BNP濃度是目前用于心衰治療評估最強大的客觀工具，并能提供動態(tài)危險分層信息，NT-proBNP和BNP也是目前為止用于指導心衰管理研究最充分的標志物。

BNP主要由心室合成，是心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴血管激素，BNP隨心室容量擴增及壓力負荷反應(yīng)而分泌。NT-proBNP和BNP生物學特性并不完全相同，BNP有生理作用，血液半衰期短，只有22 min，血漿和血清穩(wěn)定性差，受腎功能影響小。NT-proBNP無生理作用，血液半衰期長達120 min，血漿和血清穩(wěn)定性好。2013年美國AHA/ACC心衰指南中，對NT-proBNP和BNP在急性心衰和慢性心衰的診斷和預后評估中的推薦，均為Ⅰ級推薦，其臨床價值得到充分肯定。

董吁鋼教授解釋道，心功能不全代償期SNS/RAAS被過度激活，而鈉尿肽相對或絕對減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心力衰竭程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導表達，外周清除受體下調(diào)；隨著心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)被激活，心室充盈壓升高，進一步刺激心肌細胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對抗調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮，及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留，制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，實現(xiàn)對心臟的保護作用。

在急性心力衰竭失代償期，BNP分泌雖然被上調(diào)，但與機體過度應(yīng)激反應(yīng)相比仍存在嚴重的絕對或相對不足，難以代償急劇變化的血流動力學狀態(tài)。隨著對BNP研究的深入，人們開始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，即外源性補充BNP發(fā)揮其生理活性來治療心力衰竭。當發(fā)生晚期嚴重心力衰竭時，心肌細胞合成腦鈉肽的功能下降，機體內(nèi)源性利鈉肽相對不足，從而不足以抵抗RAAS縮血管、抗利鈉作用。重組人B型利鈉肽（rhBNP）是利用基因重組技術(shù)人工合成的利鈉肽，其與內(nèi)源性利鈉肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空間結(jié)構(gòu)，并具有與內(nèi)源性腦鈉肽相同的生理功能。當內(nèi)源性腦鈉肽減少時，通過補充rhBNP有助改善急性心衰患者的臨床癥狀。

近年來，醫(yī)學界對NT-proBNP和BNP的生物特性進行廣泛研究，并有多個RCT來檢測其在指導心衰治療中的效用。2011年發(fā)表的一項有關(guān)rhBNP治療急性失代償性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性和療效研究顯示，rhBNP可迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流動力學；用藥30 min起顯著緩解呼吸困難，改善全身癥狀；與利尿劑合用可顯著增加尿量；顯著降低患者NT-proBNP水平，改善治療和預后；低血壓發(fā)生率僅為1.44%，不影響患者腎功能，研究中還觀察到有降低患者肌酐水平的現(xiàn)象，入組研究的患者再住院率和死亡率均低于報道。

在STARS-BNP研究中，BNP指導治療組中的患者藥量調(diào)整更為頻繁，更多患者達到指南推薦的治療目標。STOP-HF研究顯示，有心力衰竭風險的人群通過降BNP治療可降低心力衰竭事件發(fā)生率，改善急性心力衰竭癥狀，穩(wěn)定血流動力學，糾正各種代謝紊亂，降低患者死亡風險。在TIME-CHF研究中，NT-proBNP指導的心力衰竭治療組，心力衰竭死亡率也明顯下降。另有研究證實NT-proBNP或BNP治療組患者，比標準治療組患者能得到更好治療，而且正確運用NT-proBNP或BNP指導心力衰竭治療，可以降低心血管不良事件發(fā)生率，改善患者生存和預后質(zhì)量。通過對所有已發(fā)表的利鈉肽指導心力衰竭治療RCT的薈萃分析顯示，NT-proBNP和BNP指導心力衰竭治療，能降低患者全因死亡率和住院率。但董吁鋼教授也強調(diào)，NT-proBNP或BNP指導心力衰竭管理只是一種有效的附加策略，而不能取代臨床診斷和綜合評估。

降糖有助降低心血管事件

董吁鋼教授報告結(jié)束后，北京大學第三醫(yī)院洪天配教授做了題為《降糖藥物的心血管結(jié)局研究》的報告。洪天配教授首先介紹說，強化降糖能否減少心血管疾病風險尚存在爭議，目前還沒有定論。部分降糖藥物所致的低血糖和體重增加等副作用，反而可能增加心血管疾病的風險。在ACCORD研究中觀察到，相比于標準治療組，強化治療組患者發(fā)生低血糖、體重增加等副作用的風險明顯升高，可能是造成全因死亡風險增加的原因。2017年羅格列酮的薈萃分析顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死風險增加的相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義，這一結(jié)論引發(fā)監(jiān)管部門對藥物心血管安全性的密切關(guān)注。

洪天配教授介紹了2008年起降糖藥物的心血管結(jié)局研究（CVOT）在全球范圍的開展情況，目前已有12個新型降糖藥物公布了CVOT研究結(jié)果。其中GLP-1RA的CVOT包括利拉魯肽的LEADER研究、semaglutide的SUSTAIN 6研究和阿必魯肽的HARMONY研究等5項；SGLT-2i的CVOT包括恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列凈的CANVAS研究等3項研究，另外4項是有關(guān)DPP-4抑制劑的研究。除DPP-4抑制劑心血管安全性研究主要終點都呈中性結(jié)果外，GLP-1RA和SGLT-2i的部分研究達到優(yōu)效結(jié)果。

與GLP-1RA有關(guān)的部分研究證實，GLP-1RA具有心血管保護功能。LEADER研究是一項國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的長期隨訪3B期臨床研究，旨在評估利拉魯肽聯(lián)合標準治療對T2DM患者心血管結(jié)局的影響。研究共納入9340例合并CVD或心血管高危因素的T2DM患者，隨機分入利拉魯肽組或安慰劑組，兩組患者在常規(guī)降糖和降壓標準治療基礎(chǔ)上，分別接受利拉魯肽或安慰劑治療。隨訪3.5年至5年。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽使主要終點-復合心血管事件，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中等的風險顯著降低13%，使心血管死亡風險顯著下降22%。

多個SGLT-2i的CVOT主要終點達到了優(yōu)效結(jié)果，恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究和卡格列凈的CANVAS研究結(jié)果顯示，顯著降低主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的心血管效應(yīng)。2018年9月24日，DECLARE研究公布了主要結(jié)果，達格列凈達到了主要心血管不良事件的非劣效終點，但未達到優(yōu)效結(jié)果，但達格列凈在因心力衰竭導致的住院或CV死亡上，取得了具有統(tǒng)計學意義的降低。

洪天配教授分析認為，GLP-1RA和SGLT-2i均在CVOT研究中取得優(yōu)效結(jié)果，兩者都能避免低血糖發(fā)生，但兩者對心血管保護作用的機制有所不同。SGLT-2i對心血管疾病的影響可能為類效應(yīng)，GLP-1RA對心血管的保護作用可能不是類效應(yīng)。GLP-1RA與SGLT-2i兩類藥物的心血管保護作用機制不同，在患有心血管疾病和T2DM的患者中，動脈粥樣硬化和血液動力學紊亂，可能同時加劇CV事件和死亡風險。SGLT-2i更有可能是通過糾正血液動力學過程發(fā)揮作用，而GLP-1RA可能是更多地通過減少致動脈粥樣硬化發(fā)揮作用。洪天配教授指出，雖然在降糖藥物中開展的CVOT證實了部分新型降糖藥物，能夠減少糖尿病患者主要心血管不良事件發(fā)生，但其機制尚待進一步明確。

專家簡介

董吁鋼，教授，博士生導師，中山大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師。長期從事心血管疾病診斷和治療工作，主要研究領(lǐng)域涵蓋心血管危重病診治、人工心臟起搏、炎癥與心血管疾病等。兼任中華醫(yī)學會心臟起搏和電生理學會起搏學組委員，廣東省醫(yī)學會心臟起搏和電生理學會副主任委員，中華醫(yī)學會老年學會中青年委員，廣東省醫(yī)學會老年病學會常委，廣州市醫(yī)學會老年病學會常委等。2002年獲吳階平醫(yī)學研究獎三等獎。