糖尿病與骨代謝及其相關(guān)影響因素

劉虹兵

[摘要] 糖尿?。ㄓ绕涫?型糖尿?。┖喜⒐琴|(zhì)疏松癥是目前內(nèi)分泌科臨床上經(jīng)常遇到的情況，患者數(shù)量增長迅猛，其引起患者骨代謝紊亂導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和低創(chuàng)性骨折等骨相關(guān)疾病的發(fā)生致病機(jī)制目前還不是十分清晰，明確它們之間的關(guān)系，對相關(guān)疾病的預(yù)防和治療有重大意義，是目前研究的熱點(diǎn)。該文就糖尿病與骨代謝及其相關(guān)影響因素進(jìn)行簡單綜述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿??；骨代謝；影響因素

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）11（a）-0196-03

[Abstract] Diabetes （especially type 2 diabetes） with osteoporosis is a common situation in the clinical department of endocrinology. The number of patients is increasing rapidly. It causes bone metabolism disorder and osteoporosis and low-invasive fractures. The pathogenesis of related diseases is still not very clear， and the relationship between them is of great significance for the prevention and treatment of related diseases. It is a hot topic of current research. This article briefly reviews diabetes and bone metabolism and its related influencing factors.

[Key words] Diabetes； Bone metabolism； Influencing factors

伴隨人類社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，生活條件好轉(zhuǎn)致攝入過多，忙碌的工作環(huán)境致運(yùn)動(dòng)量減少以及人口老齡化的到來所導(dǎo)致的發(fā)展迅猛的疾病方面在全球范圍內(nèi)當(dāng)屬糖尿病無疑，而我國近二三十年來由貧窮國家進(jìn)入發(fā)展中國家，隨之而來的飲食結(jié)構(gòu)改變（如肉食攝入增加）所帶來的后果是糖尿病患者數(shù)量日益增加明顯，儼然成為全世界最大糖尿病患者集聚國家[1]。臨床上經(jīng)常發(fā)生糖尿病患者因?yàn)檠强刂撇患?，體內(nèi)骨代謝紊亂致骨質(zhì)疏松發(fā)病率高，不慎跌倒后引起各種骨折，致殘及致死率增加，導(dǎo)致沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究表明糖尿病患者合并骨量減少、骨質(zhì)疏松的患病率高達(dá)50%～60%[2]，是糖尿病所致的嚴(yán)重并發(fā)癥中比較常見的類型，也是糖尿病患者長時(shí)間持續(xù)骨骼疼痛和功能障礙的最主要原因。當(dāng)今糖尿病引起骨代謝紊亂，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和低創(chuàng)性骨折等代謝性骨病的致病機(jī)制并不十分明確，國內(nèi)外報(bào)道不一[3-4]。該文就糖尿病與骨代謝關(guān)系及其相關(guān)影響因素進(jìn)行闡述，為糖尿病性骨代謝紊亂的預(yù)防提供理論支持和可行方案。

1 骨代謝標(biāo)志物及其臨床意義

骨代謝標(biāo)志物是指可以從人體血液、尿液中提取和檢測出來的骨代謝生化產(chǎn)物或可以調(diào)節(jié)骨代謝的相關(guān)激素，可以充分反映骨代謝狀態(tài)，是協(xié)助臨床上判斷是否存在代謝性骨病以及治療后療效評價(jià)的重要指標(biāo)。糖尿病患者極易發(fā)生骨代謝紊亂，因此我們主要從以下幾種骨代謝標(biāo)志物判斷糖尿病患者是否存在骨代謝紊亂。

1.1 血鈣（Ca）

分為血清總鈣和游離鈣，是反映體內(nèi)鈣磷穩(wěn)態(tài)變化的基本指標(biāo)。鈣沉積于骨骼和牙齒，使二者變得牢固強(qiáng)健。人體內(nèi)99%以上的鈣主要以磷酸鹽形式分布在骨骼和牙齒內(nèi)。骨組織中儲(chǔ)存的鈣和血漿中的游離鈣（未與蛋白結(jié)合的鈣稱為游離鈣）。始終處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。大約有50%的總鈣在血液中與白蛋白、球蛋白結(jié)合，因此血清總鈣受血清白蛋白的影響較大，如果血鈣低而血清白蛋白也低，并不能判斷為缺鈣。臨床上判斷患者是否缺鈣的指標(biāo)主要看游離鈣。游離鈣主要受鈣調(diào)節(jié)激素如甲狀旁腺素、維生素D和降鈣素的嚴(yán)密調(diào)控，能更準(zhǔn)確的反映鈣代謝狀態(tài)。

1.2 血磷（P）

主要是指血清中的無機(jī)磷，只有約12%與蛋白結(jié)合。在人體內(nèi)具有調(diào)節(jié)骨骼形成和吸收的重要生理作用。血磷升高，可見于慢性腎功能衰竭、骨的快速丟失期、惡性腫瘤等。特別是糖尿病患者，易發(fā)生腫瘤，因此應(yīng)特別留意血磷指標(biāo)。血磷降低亦可見于腫瘤引起的低磷骨軟化（指由于身體中發(fā)生了間葉組織腫瘤細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)磷的代謝的成纖維生長因子23 即FGF23增加，該類因子可促進(jìn)腎小管對體內(nèi)磷的排出，導(dǎo)致低血磷高尿磷。因磷是骨骼合成的元素之一，體內(nèi)缺磷后骨骼容易軟化改變，導(dǎo)致患者無力行走。因此類疾病發(fā)病率低，臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足，在臨床上易漏診，故重點(diǎn)指出）、嚴(yán)重糖尿病磷吸收不良等疾病。

1.3 尿鈣、尿磷

臨床上通常以24 h尿鈣和尿磷含量判斷鈣磷紊亂的原因，臨床上亦可幫助醫(yī)師調(diào)整患者服用骨質(zhì)疏松藥物的劑量及判斷治療效果。

1.4 骨特異性堿性磷酸酶（BALP）

為存在于成骨細(xì)胞里的一種細(xì)胞外酶。它在骨形成過程中將磷酸酶水解為磷酸，提高體內(nèi)羥基磷灰石的沉積，同時(shí)將可以抑制骨形成的焦磷酸鹽水解，使機(jī)體骨形成數(shù)量增加，從而被公認(rèn)為最真實(shí)的骨形成標(biāo)志物。臨床上主要通過測定血堿性磷酸酶判斷其代謝狀態(tài)。但因?yàn)楦喂δ苁軗p或代謝性骨病均有ALP的升高，因此，患者單純ALP升高而肝功能正常，才需要考慮是否有骨形成過于活躍的狀態(tài)存在。

1.5 骨鈣素（BGP）

骨鈣素又稱為γ-羧基谷氨酸骨蛋白，為成骨細(xì)胞特異合成和分泌的一種非膠原蛋白，當(dāng)骨組織進(jìn)行吸收和溶解時(shí)，可以游離出沉積在骨基質(zhì)中的骨鈣素[5]，通過檢測這類物質(zhì)在血中的波動(dòng)就可以反映出體內(nèi)骨吸收的改變情況，成為目前預(yù)測成骨細(xì)胞吸收功能的最敏感標(biāo)志之一。因此糖尿病病人的骨形成或骨轉(zhuǎn)換是否平衡在臨床上主要通過骨鈣素及骨特異性堿性磷酸酶進(jìn)行判斷。

1.6 甲狀旁腺素（PTH）

甲狀旁腺素可以促使人體內(nèi)巨噬細(xì)胞集落刺激因子和核因子kB受體活化因子配體等破骨細(xì)胞因子的表達(dá)[6]，在人體內(nèi)表達(dá)后的破骨細(xì)胞因子可動(dòng)員骨鈣入血，從而提高了血液里的鈣含量，減少了骨骼里的鈣含量，使骨形成和骨吸收增加，因此PTH減少或增加都會(huì)引起人體骨代謝紊亂從而出現(xiàn)代謝性骨病。眾所周知，糖尿病患者容易出現(xiàn)腎功能損害，因腎臟是游離維生素D合成的場所，從而直接導(dǎo)致了體內(nèi)游離維生素D含量的下降，因維生素D 有高鈣高磷作用，所以出現(xiàn)血鈣含量下降，血鈣含量下降后又刺激可升高血鈣的甲狀旁腺激素分泌增加，從而導(dǎo)致患者發(fā)生三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，出現(xiàn)骨折、腎結(jié)石等。因此是判斷糖尿病患者骨代謝情況的一個(gè)重要指標(biāo)。

1.7 降鈣素（CT）

降鈣素也是由內(nèi)分泌器官甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，甲狀腺癌時(shí)分泌增加。它通過抑制小腸和腎臟吸收鈣離子，提高人體尿鈣流失，降低人體血鈣濃度，同時(shí)它還可以使腎臟對磷的重吸收減少，起到低鈣低磷的作用[7]。在臨床上主要應(yīng)用于甲狀腺癌的篩查以及治療骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨骼疼痛。

1.8 維生素D（Vit D）

通過光照合成的一種激素。在人體內(nèi)通過肝臟的羥化轉(zhuǎn)換為游離的1，25（OH）VitD，再通過腎臟的羥化轉(zhuǎn)換為游離的1，25（OH）2VitD。在人體內(nèi)主要以游離形式存在，使機(jī)體的血鈣和血磷升高。通過檢測維生素D的水平?jīng)Q定是否需要補(bǔ)充維生素D。但因?yàn)槠淇赏ㄟ^光照合成，所以建議維生素D缺乏的患者可適當(dāng)曬太陽。研究表明，糖尿病患者可通過各種合適途徑提高自身體內(nèi)血清中維生素D 的含量，可部分降低發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

上述提及的骨代謝標(biāo)志物因其較高的敏感性和特異性以及檢測技術(shù)的成熟，已經(jīng)在臨床骨代謝疾病病因的尋找、疾病的分型、治療、預(yù)后判斷、骨折風(fēng)險(xiǎn)評估等領(lǐng)域廣泛使用[9]。當(dāng)然，除上述生化指標(biāo)外，臨床上還有骨吸收標(biāo)志物如I型膠原氨基末端肽、尿吡啶啉以及骨形成標(biāo)志物如I型前膠原羧基末端肽、骨保護(hù)素等指標(biāo)[10]。但因臨床推廣較少該文就不逐一介紹。

2 糖尿病與骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制

2.1 高血糖毒性

糖尿病患者血糖控制欠佳致逐步升高時(shí)，體內(nèi)血糖超過了腎臟對糖的最大吸收閾值后就會(huì)出現(xiàn)大量體內(nèi)的葡萄糖隨尿液排出的情況，這種情況可引起滲透性利尿，從而將鈣和磷排出人體，同時(shí)因?yàn)槟I小管對鈣磷的重吸收受影響后下降，從而使血鈣濃度降低，骨的質(zhì)量和密度下降。

2.2 高血糖所致的糖基化終末產(chǎn)物（AGES）生產(chǎn)過多

正常生理情況下，人體內(nèi)會(huì)合成穩(wěn)定的共價(jià)化合物AGES。Schwartz的研究[11]及Ding KH等人的研究[12]指出，AGEs可以生產(chǎn)出多種與骨吸收相關(guān)的細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等，這些細(xì)胞因子可以刺激破骨細(xì)胞加速成熟，破骨細(xì)胞的活性隨后增強(qiáng)，動(dòng)員人體骨吸收機(jī)制。另外，人體內(nèi)高水平的AGEs還會(huì)引起骨蛋白及骨細(xì)胞分化水平改變從而導(dǎo)致骨形成減少，骨膠原連接障礙，骨的質(zhì)量下降，骨脆性增加從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[13]。

2.3 胰島素絕對或相對缺乏

無論是I型還是2型糖尿病患者都有胰島素含量減少，胰島素含量減少發(fā)生的血糖升高可伴促進(jìn)糖尿病病情進(jìn)展，從而進(jìn)一步加重患者胰島功能的減退，使機(jī)體出現(xiàn)胰島素絕對不足，糖、脂肪、蛋白質(zhì)為體內(nèi)三大營養(yǎng)物質(zhì)，它們的代謝出現(xiàn)紊亂后代償性地分解骨膠原蛋白，從而使骨形成減少，血骨鈣素含量下降，骨礦化及骨代謝速度減慢，所以骨形成低下或骨轉(zhuǎn)化率下降[14]，誘發(fā)機(jī)體骨質(zhì)疏松。

2.4 體重指數(shù)

體重指數(shù)（BMI）作為糖尿病性骨質(zhì)疏松的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過降低骨折后的損傷程度，減輕骨質(zhì)疏松的發(fā)生，對糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)展產(chǎn)生巨大影響。肥胖的患者高BMI可增大骨骼承受機(jī)械負(fù)荷的能力，增加骨骼的應(yīng)擊能力，減輕跌倒所致骨折的損傷程度[15]。理論上說糖尿病患者BMI越高，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的幾率就越低。

2.5 瘦素

瘦素是肥胖基因的編碼產(chǎn)物，對骨代謝的調(diào)節(jié)一可通過外周組織直接作用于人骨松基質(zhì)細(xì)胞，促使其向成骨細(xì)胞分化，刺激成骨細(xì)胞增殖[16]，二可作用于下丘腦弓狀核神經(jīng)元細(xì)胞，對骨形成起抑制作用[17]。2型肥胖糖尿病患者早期骨量升高可能與瘦素有一定關(guān)系。

2.6 微血管病變對骨骼的影響

糖尿病患者罹患骨組織微血管病變后可出現(xiàn)骨的血流重新分布，誘發(fā)骨營養(yǎng)不良，血流減少后導(dǎo)致的骨重建能力減弱促進(jìn)了糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)展。另外糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可出現(xiàn)視力減退甚至失明，患者的戶外運(yùn)動(dòng)能力及運(yùn)動(dòng)量均減少，導(dǎo)致骨質(zhì)量下降，視力下降所致的易跌倒又誘發(fā)了骨折[18]。

2.7 其他

除上述因素外，糖尿病骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展還與許多因素相關(guān)，比如高血糖所致的氧化應(yīng)激增加及炎癥因子毒性[19]。激素水平（游離維生素D、性激素）的異常。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物（吡格列酮、羅格列酮），研究證實(shí)[20]此類藥物通過激動(dòng)過氧化物酶增殖物活化受體γ，誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞分化和生長，從而導(dǎo)致骨形成下降引起骨質(zhì)疏松。有學(xué)者[21]在研究VDR基因多肽性與2型糖尿病患者骨密度（BMD）關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，VDR基因多肽性可能影響基因型為Bb的2型糖尿病患者的BMD，因此易發(fā)生糖尿病骨質(zhì)疏松的患者是具有一定的基因遺傳的。

3 討論

綜上所述，糖尿病患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松，基于糖尿病病人日益增多，糖尿病性骨質(zhì)疏松已成為代謝性骨病中最常見的疾病存在方式，并且因其較高致殘、致死率受到了世界各國衛(wèi)生組織越來越多的關(guān)注。因此充分研究糖尿病與骨代謝及其相關(guān)影響因素之間的關(guān)系，為預(yù)防糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生提供新思路，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)已迫在眉睫。

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（收稿日期：2018-08-05）