心肌損傷標(biāo)志物與膿毒癥合并心肌病患者預(yù)后的相關(guān)性研究

陳杰勇 石星媛 李文啟 洪智峰

（廣東省佛山市順德區(qū)樂從醫(yī)院 佛山528315）

膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)，具有較高的發(fā)生率。據(jù)統(tǒng)計，全球每年有過億患者受到膿毒癥的折磨，且發(fā)病率仍呈現(xiàn)不斷上升趨勢。膿毒癥病情十分兇險，過度的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致多器官損傷甚至衰竭。該病的病死率較高，據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，膿毒癥病死率高達50%～65%[1～2]。心臟是膿毒癥最容易損傷的器官，膿毒癥患者常常并發(fā)心肌損傷，這種可逆性心功能不全可進一步加重器官的衰竭，大大增加病死率，應(yīng)引起廣泛的臨床重視。因此，深入研究膿毒癥心肌病的發(fā)病機制，減輕患者的器官障礙，降低該病的病死率，具有非常重要的意義。肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）都是醫(yī)學(xué)界公認的心肌損傷標(biāo)志物[3]，臨床檢測肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白Ⅰ可判斷心肌損傷。其中CK-MB在心肌受損后3～4 h升高，可判斷早期的心肌損傷；而cTnⅠ是一種橫紋肌上的結(jié)構(gòu)蛋白，調(diào)節(jié)橫紋肌和心肌收縮，比CK-MB更具靈敏性和特異性，其濃度升高是心肌組織損傷的早期重要診斷依據(jù)。本研究旨在探討心肌損傷標(biāo)志物與膿毒癥合并心肌病患者預(yù)后質(zhì)量的相關(guān)性，為臨床醫(yī)師更好地對患者病情、死亡風(fēng)險作出準(zhǔn)確判斷，更有針對性制定治療方案提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月～2017年11月于佛山市順德區(qū)樂從醫(yī)院就診的膿毒癥心肌病患者100例作為研究對象。其中男57例，女43例；年齡18～80歲，平均（69.35±7.02）歲。以 30 d內(nèi)是否存活為分組依據(jù)，將上述患者分為存活組和死亡組，各50例。本研究患者及其家屬對研究知情并自愿參加，研究計劃和方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論后批準(zhǔn)。兩組患者詳細臨床資料見表1。

表1 兩組患者臨床資料（±s）

表1 兩組患者臨床資料（±s）

項目 30 d死亡組（n=50） 30 d存活組（n=50）男（例）女（例）年齡（歲）心肌缺血（例）合并 MODS（例）皮膚軟組織感染（例）腹腔感染（例）肺感染（例）尿道感染（例）其它感染（例）28 22 69.66±5.32 29 21 68.87±5.28 6 6 1 6 5 1 4 6 1 8 4 7 5 4 1 7 5 9

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～80歲；（2）血流動力學(xué)檢查：心臟指數(shù)（CI）＞3.5 L/（min·m2），動脈壓降低（成人收縮壓下降＜40 mm Hg，或按年齡下降＜2個標(biāo)準(zhǔn)差，或收縮壓＜90 mm Hg，平均動脈壓＜70 mm Hg），混合靜脈血氧飽和度（SvO2）＞70%；（3）實驗室檢查：白細胞數(shù)＞12×109/L，血小板減少癥（計數(shù)＜100×109/L），凝血異常 （PT-INR＞1.5或APTT＞60 s），降鈣素原、血漿C-反應(yīng)蛋白均＞正常值 2個標(biāo)準(zhǔn)差，肌酐升高（＞44.2 μmol/L），高膽紅素血癥（血漿總膽紅素＞70 mmol/L），高乳酸血癥（乳酸水平＞3 mmol/L）；（4）符合美國胸科醫(yī)師協(xié)會和危重病醫(yī)學(xué)會制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡小于18歲或大于80歲者；（2）曾經(jīng)做過心臟手術(shù)者；（3）同時患有器質(zhì)性心臟?。ㄈ绺哐獕盒孕呐K病、冠心病、心肌炎、急性心梗、急性肺心病等）者；（4）不能配合收集研究所需要的資料者；（5）同時患有嚴(yán)重的肝臟、腎臟等重要器官功能不全疾病者；（6）同時患有急性肺栓塞者。

1.4 檢測方法 分別在確診當(dāng)天、第3天、第6天、第12天對兩組患者抽靜脈血樣本送檢驗，取血清保存待檢。用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）配合ACCESS化學(xué)發(fā)光儀檢測肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）的活性，配合E170全自動電化學(xué)發(fā)光儀檢測血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）的活性，當(dāng)肌鈣蛋白cTnⅠ＞0.04 ng/ml、肌酸激酶同工酶CK-MB＞25 U/L，判斷為心肌損傷陽性。

1.5 病情評估及心功能檢測 膿毒癥心肌病患者被送入重癥監(jiān)護病房（ICU）后，立即對其病情的嚴(yán)重程度、死亡風(fēng)險作出準(zhǔn)確判斷，并評估預(yù)后。同時使用心臟彩超儀（美國飛利浦公司，型號ACSON512）動態(tài)地檢測患者心功能情況，包括心腔內(nèi)結(jié)構(gòu)、心臟的搏動和血液流動，動態(tài)檢測心臟損害情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；以ROC曲線判斷各參數(shù)之間的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組cTnⅠ、CK-MB水平比較 根據(jù)兩組各個時間段檢測的數(shù)據(jù)顯示，存活組患者的cTnⅠ、CK-MB濃度均明顯低于死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組cTnⅠ、CK-MB水平比較（±s）

表2 兩組cTnⅠ、CK-MB水平比較（±s）

觀察指標(biāo) 時間 30 d死亡組（n=50） 30 d存活組（n=50） P值CK-MB（U/L）cTnⅠ（ng/ml）當(dāng)天第3天第6天第12天當(dāng)天第3天第6天第12天23.56±0.34 22.24±0.50 19.62±0.38 14.65±0.41 0.92±0.35 1.33±0.41 1.45±0.24 1.25±0.11 15.25±0.11 13.68±0.19 13.23±0.12 10.54±0.09 0.62±0.21 0.75±0.14 0.98±0.22 0.51±0.08 0.031 0.008 0.023 0.046 0.038 0.018 0.023 0.001

2.2 兩組APACHE-Ⅱ評分比較 死亡組在確診當(dāng)天、第3天、第6天、第12天的APACHE-Ⅱ評分均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組APACHE-Ⅱ評分比較（分，±s）

表3 兩組APACHE-Ⅱ評分比較（分，±s）

時間 30 d存活組（n=50） 30 d死亡組（n=50） P值當(dāng)天第3天第6天第12天26.3±4.3 26.0±4.5 23.2±4.1 20.0±4.3 28.6±5.8 29.7±6.4 30.5±6.6 28.6±6.1 0.034 0.021 0.007 0.000

2.3 兩組cTnⅠ水平與APACHE-Ⅱ評分相關(guān)性分析 從兩組患者各個時間段檢測的血液cTnⅠ濃度和評估數(shù)據(jù)顯示可知，患者在確診當(dāng)天、第3天、第6天的cTnⅠ含量與APACHE-Ⅱ評分均呈顯著正相關(guān)，分別r=0.35，P＜0.05；r=0.31，P＜0.05；r=0.41，P＜0.05。而在第12天時，這兩者卻不具相關(guān)性（r=0.25，P＞0.05）。見表 4。

表4 兩組cTnⅠ水平與APACHE-Ⅱ評分相關(guān)性分析

3 討論

作為世界上發(fā)病率較高的一種疾病，膿毒癥是因任何部位感染引起的全身性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，可引發(fā)機體內(nèi)多器官衰竭。該病病情通常非常兇險，若未得到有效控制，會嚴(yán)重威脅患者生命安全。心臟是膿毒癥易損靶器官之一，半數(shù)以上的膿毒癥患者被發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)心肌功能不全。有研究表明[5]，膿毒癥合并心肌病患者對比未合并心肌病患者，病死率大大提高。因此，臨床上明確膿毒癥可導(dǎo)致心肌抑制，并尋找敏感性高的心肌損傷標(biāo)志物，對患者早期診斷、治療，及時調(diào)整治療方案，提高患者生活質(zhì)量、降低病死率具有重要意義。膿毒癥對心肌損傷的病理生理機制是：早期膿毒癥患者體內(nèi)炎性細胞因子和炎性介質(zhì)的大量釋放產(chǎn)生的毒性作用同時也加重了本身體內(nèi)的炎性反應(yīng)，同時膿毒癥患者心衰時會導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)障礙，使得線粒體ATP生成不足，引發(fā)心肌舒縮功能障礙，心輸出量絕對減少或相對不足，進一步導(dǎo)致了心臟功能障礙，嚴(yán)重時會誘發(fā)心臟在內(nèi)的多器官衰竭。同時，當(dāng)患者心肌缺血及心力衰竭時，腎上腺素過度激活會使心肌細胞加速凋亡壞死。肺動脈高壓會影響右心室后負荷，使右心房壓力增大，進而使右心功能衰竭。早期膿毒血癥患者可有效針對患者血流動力學(xué)異常使用規(guī)范的液體復(fù)蘇逆轉(zhuǎn)治療，提高危重癥患者生存率[6]。

目前，肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）等酶學(xué)標(biāo)志物是醫(yī)學(xué)界公認的檢測早期心肌損傷的標(biāo)志物[7]。其中CK-MB源于心肌細胞[8]，在心肌受損后4～6 h，其含量迅速升高，升高幅度大于其他標(biāo)志物，并可在24 h升到最高值，72 h后緩慢恢復(fù)至正常，因此能從CK-MB水平判斷早期的心肌損傷。心肌肌鈣蛋白是一種橫紋肌上的結(jié)構(gòu)蛋白，調(diào)節(jié)橫紋肌和心肌收縮，由心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）和肌鈣蛋白C（TnC）三種不同基因的亞基組成。在心肌損傷早期，心肌細胞特有的蛋白質(zhì)cTnⅠ和cTnT釋放到血液中，在心肌受損4～12 h，cTnⅠ、cTnT水平明顯升高，而由于骨骼肌和心肌的TnC含量相同，TnC無法準(zhǔn)確判斷心肌損傷。因此，cTnⅠ能判斷早期的心肌損傷[9]。

APACHE-Ⅱ評分是用于對危重癥患者病情嚴(yán)重程度、病情動態(tài)變化及預(yù)后的評估體系，評分越高表明患者病情越重，死亡風(fēng)險越大，預(yù)后越差。本研究中，筆者通過監(jiān)測膿毒癥患者的肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白Ⅰ水平變化，并使用APACHE-Ⅱ評分對患者病情進行評估，分析心肌損傷標(biāo)志物與膿毒癥合并心肌病患者預(yù)后質(zhì)量的相關(guān)性。兩組患者各個時間段cTnⅠ、CK-MB含量及APACHE-Ⅱ評分結(jié)果顯示，死亡組各項目評分均高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；cTnⅠ與 APACHE-Ⅱ評分的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者在確診當(dāng)天、第3天、第6天的cTnⅠ含量與APACHE-Ⅱ評分均呈顯著正相關(guān)（r=0.35，P＜0.05；r=0.31，P＜0.05；r=0.41，P＜0.05）；而在第12天時，這兩者卻不具相關(guān)性（r=0.25，P＞0.05），提示cTnⅠ含量是判斷早期心肌損傷的特異性強、靈敏度高的指標(biāo)。

結(jié)合國內(nèi)近五年來相關(guān)研究報道[10～12]，分析膿毒癥患者肌鈣蛋白水平升高的病理生理機制如下：膿毒癥病患者由于心肌缺血，炎性細胞和炎性介質(zhì)等物質(zhì)含量上升，產(chǎn)生直接毒性作用對心肌直接造成生物性損傷。另外，在炎癥反應(yīng)下，胞內(nèi)途徑被激活，肌鈣蛋白在這個過程中被裂解，同時在細胞膜通透性增加情況下，肌鈣蛋白大量釋放到血液中。作為心肌損傷標(biāo)志物，血液中cTnⅠ水平越高，提示心肌損害程度越高，預(yù)測病情越危險。綜上，膿毒癥患者早期cTnⅠ水平變化的測定，可幫助臨床醫(yī)生更好地對患者病情、死亡風(fēng)險作出準(zhǔn)確判斷，更好地有針對性制定治療方案，提高治療成效，具有重要的臨床應(yīng)用價值。