抗生素對(duì)貝伐珠單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的影響

益東晉

勝利石油管理局濱海醫(yī)院，山東東營(yíng) 257237

結(jié)直腸癌（CRC）是臨床上常見(jiàn)的癌癥疾病之一，癌癥僅存在于淋巴結(jié)或是結(jié)腸內(nèi)位置時(shí)，臨床可采取手術(shù)對(duì)癥干預(yù)， 術(shù)后是否開(kāi)展化療治療對(duì)患者未來(lái)5 年的生存質(zhì)量無(wú)較大影響[1]。一旦患者的結(jié)直腸癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，臨床治愈率較低，5 年生存率不足10%[2]。 所以，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者均給予氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑等藥物進(jìn)行化療，通過(guò)單獨(dú)藥物化療或是聯(lián)合化療可緩解患者的病情，延長(zhǎng)患者的生存周期。有報(bào)告指出，受到患者耐藥性和藥物不良反應(yīng)的影響， 化療效果存在一定差異化[3]。貝伐珠單抗是臨床上新興出現(xiàn)的靶向化療藥物，其作為一種人源化單克隆抗體， 多能抑制腫瘤病灶的產(chǎn)生和發(fā)展，及時(shí)消除了腫瘤細(xì)胞等，進(jìn)一步保證了疾病的治療效果[4]。而受到人類(lèi)機(jī)體菌群差異的影響，臨床是否使用抗生素藥物輔助治療以及對(duì)臨床患者生存質(zhì)量的影響需進(jìn)行深度探究[5]。該文便利選取2019年8 月—2021 年8 月收治的貝伐珠單抗治療的187例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利抽取醫(yī)院收治的貝伐珠單抗治療的187 例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分析，男101 例、女86 例；年齡38~74 歲，平均（56.31±2.44）歲。

臨床依據(jù)患者貝伐珠單抗干預(yù)期間由于泌尿系統(tǒng)感染、肺部感染、呼吸道感染等靜脈滴注抗生素或是口服抗生素藥物，用藥時(shí)間在3 d 及以上，總結(jié)抗生素的使用在疾病預(yù)后質(zhì)量中的相關(guān)影響， 給予回歸分析， 并分析貝伐珠單抗治療期間對(duì)疾病效果的影響。 其中，所使用的抗生素包括硝基咪唑類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)。

1.2 方法

一線(xiàn)化療方案是指FOLFOX4 方案、mFOLFOX6方案、FOLFIRI 方案、XELOX 方案單純化療。

二線(xiàn)化療方案則是在一線(xiàn)化療方案上加用貝伐珠單抗化療。

貝伐珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20170035；規(guī)格：100 mg:4 mL）：用藥方式為靜脈輸注，用藥時(shí)間在30~90 min，劑量為5 mg/kg，每半個(gè)月重復(fù)用藥一次；隨后用藥劑量更改為7.5 mg/kg， 靜脈輸注30~90 min，21 d 重復(fù)用藥一次。

FOLFOX4 方案：給予患者奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962；規(guī)格：100 mL∶0.1 g）藥物，劑量為85 mg/m2,靜脈輸注2 h，第1 天給藥；靜脈輸注注射用亞葉酸鈣（國(guó)藥準(zhǔn)字H20045530；規(guī)格：200 mg）藥物，劑量為200mg/m2,用藥時(shí)長(zhǎng)為2 h，第1~2 天給藥，同時(shí)給予氟尿嘧啶（國(guó)藥準(zhǔn)字H20051137；規(guī)格：0.25 g），劑量為400 mg/m2,用藥時(shí)長(zhǎng)2 h，第1~2 天給藥；隨后氟尿嘧啶劑量更改為600 mg/m2, 用藥22 h， 第1~2 天給藥，每半個(gè)月重復(fù)一次。

mFOLFOX6 方案：臨床需給予患者85 mg/m2,奧沙利鉑，靜脈輸注2 h，第1 天給藥；隨后給予亞葉酸鈣，劑量為200 mg/m2,靜脈輸注2 h，第1~2 天給藥，給予氟尿嘧啶藥物，靜脈輸注2 h，劑量400 mg/m2,靜脈輸注2 h，第1 天給藥；更改氟尿嘧啶藥物劑量為2 400 mg/m2,用藥時(shí)長(zhǎng)在48 h 左右，每半個(gè)月重復(fù)給藥一次。

FOLFIRI 方案：給予患者伊立替康（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20123181）藥物，劑量為180 mg/m2,靜脈輸注1.5 h，隨后給予亞葉酸鈣，靜脈輸注2 h，第1~2 天給藥，劑量為200 mg/m2,氟尿嘧啶靜脈輸注2 h，第1~2 天給藥，劑量為400 ng/m2，隨后更改劑量為2 400 mg/m2，堅(jiān)持給藥48 h，每半個(gè)月重復(fù)給藥一次。

XELOX 方案：給予患者靜脈輸注奧沙利鉑2 h，第1 天給藥，劑量為130 mg/m2，同時(shí)進(jìn)服卡培他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024； 規(guī)格：0.5 g×12 s ）， 劑量在1 000 mg/m2以下，850 mg/m2以上， 第1~14 天給藥，每21 天重復(fù)用藥一次。

1.3 觀察指標(biāo)

總結(jié)影響臨床治療效果的單因素和多因素指標(biāo)，并對(duì)抗生素使用的影響進(jìn)行總結(jié)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；單因素分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)開(kāi)展Logistic 回歸分析，明確有意義的數(shù)據(jù)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌患者預(yù)后質(zhì)量影響因素分析

單因素分析中發(fā)現(xiàn)抗生素的使用情況、 原發(fā)灶手術(shù)、BMI 指數(shù)、ECOG 情況與患者的預(yù)后質(zhì)量相關(guān)（P＜0.05）；采取多因素分析后，抗生素的使用情況是預(yù)后質(zhì)量的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 見(jiàn)表1。

表1 結(jié)直腸癌患者預(yù)后質(zhì)量影響因素分析Table 1 Analysis of factors influencing the quality of prognosis in patients with colorectal cancer

2.2 一線(xiàn)化療使用抗生素效果對(duì)比

89 例貝伐珠單抗一線(xiàn)治療的患者，對(duì)比疾病控制率、客觀緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而患者的mPFS、mOS 指標(biāo)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。 見(jiàn)表2。

表2 一線(xiàn)化療使用抗生素的效果對(duì)比Table 2 Comparison of the effects of antibiotics in first-line chemotherapy

2.3 二線(xiàn)化療使用抗生素效果對(duì)比

56 例貝伐珠單抗二線(xiàn)治療的患者， 對(duì)比疾病控制率、客觀緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；而患者的mPFS、mOS 指標(biāo)對(duì)比， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 見(jiàn)表3。

表3 二線(xiàn)化療使用抗生素的效果對(duì)比Table 3 Comparison of the effect of antibiotics in second-line chemotherapy

3 討論

結(jié)直腸癌是世界惡性腫瘤疾病中的男性第二大常見(jiàn)腫瘤，女性第3 位常見(jiàn)腫瘤，多數(shù)患者發(fā)病于腺瘤性息肉， 隨著疾病進(jìn)展發(fā)展為晚期腺瘤且存在高度不典型表現(xiàn)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)榻?rùn)性癌[6-7]。隨著醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步， 人們逐漸意識(shí)到實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和存活需以新血管形成作為基礎(chǔ)， 在涉及血管生成的內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制成為疾病研究的重點(diǎn)[8-11]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)可知， 結(jié)直腸癌疾病在我國(guó)臨床上具有較高的發(fā)生率和病死率，多數(shù)患者在晚期確診，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移到其他器官，無(wú)法采取手術(shù)方式治療，未來(lái)5 年生存率在10%以下[12]。 所以，對(duì)于這類(lèi)晚期結(jié)直腸癌患者多采取延長(zhǎng)生命周期、改善臨床癥狀、提升生存質(zhì)量為主[13]。

有報(bào)告指出， 采取奧沙利鉑方案對(duì)患者進(jìn)行化療干預(yù)和采取伊立替康進(jìn)行化療干預(yù)的臨床效果無(wú)顯著差異， 但采取貝伐珠單抗和氟尿嘧啶聯(lián)合可提升患者的生存周期[14]。 對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，單純給予氟尿嘧啶化療和其他化療相比， 在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上加以氟尿嘧啶可有效提升臨床效果， 進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的總生存期[11]。 貝伐珠單抗是一種人源化單克隆抗體， 其可通過(guò)幾何VEGF-A， 抑制其與VEGF 受體互相作用，從而減少腫瘤因子的產(chǎn)生，局部控制疾病進(jìn)展的作用[15]。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)試驗(yàn)指出， 對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后質(zhì)量的獨(dú)立因素分析可知，聯(lián)合靶向治療、轉(zhuǎn)移腫瘤器官、發(fā)病位置、臨床腫瘤分期、ECOG 分?jǐn)?shù)等對(duì)預(yù)后存在一定影響[12-13]。 該次研究結(jié)果顯示，采取生存分析后，單因素分析可知抗生素的使用、手術(shù)情況、BMI 指數(shù)、ECOG 評(píng)分與患者的總生存期相關(guān)。貝伐珠單抗在一線(xiàn)、二線(xiàn)治療中，患者是否使用抗生素與疾病控制率緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該文研究結(jié)果中，單因素分析可知抗生素的使用、手術(shù)情況、BMI 指數(shù)、ECOG 評(píng)分與患者的總生存期相關(guān)；多因素分析指標(biāo)顯示，抗生素的使用情況屬于獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；采取貝伐珠單抗在一線(xiàn)、二線(xiàn)治療中，患者是否使用抗生素與疾病控制率緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；一線(xiàn)治療89 例中的ORRn 為25.8%，DCRn 為89.9%，mPFS（11.33±2.25）個(gè)月，mOS（23.12±4.36）個(gè)月，患者的mPFS、mOS 指標(biāo)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；二線(xiàn)治療的56 例病例中，ORRn 為10.7%，DCRn 為69.6%，mPFS （12.12±1.25） 個(gè)月，mOS（25.56±2.59）個(gè)月，患者的mPFS、mOS 指標(biāo)對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 王偉成等[16]的研究結(jié)果中，患者ORR 為23.3%，DCR 為80.2%，貝伐珠單抗聯(lián)合一線(xiàn)化療46 例、二線(xiàn)化療27 例、三線(xiàn)化療13例，其ORR 依次為32.6%、18.5%、0.00%，其DCR 依次為87.0%、74.1%、69.2%， 中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期依次為9.1 個(gè)月、5.0 個(gè)月、4.4 個(gè)月， 中位總生存期19.2 個(gè)月、10.0 個(gè)月、8.9 個(gè)月。和該文研究結(jié)果具有部分相似性，說(shuō)明該文研究結(jié)果具有可靠性。

綜上所述， 在貝伐珠單抗治療結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用抗生素后可縮短一線(xiàn)二線(xiàn)治療患者的PFS 和OS，改善腸道內(nèi)菌群微環(huán)境，對(duì)于單因素分析可知，性別、年齡、腫瘤分化情況、轉(zhuǎn)移器官例數(shù)、發(fā)病位置對(duì)于臨床效果和生存周期無(wú)顯著影響； 而抗生素的使用、BMI 指數(shù)、ECOG 指標(biāo)均屬于結(jié)直腸癌采取貝伐珠單抗治療的獨(dú)立影響因素。 另外，需要注意，如果患者在治療期間因感染具備用藥指征，則應(yīng)給予抗生素治療，進(jìn)而有效控制感染，保證患者的治療效果。